生物通報道  就在25年前，人們還只是將非編碼RNAs視作是整個基因組景觀中的“背景噪音”。而現(xiàn)在越來越多的證據(jù)已經(jīng)表明，它們廣泛地參與了生命現(xiàn)象的各個環(huán)節(jié)，如生長、分化、發(fā)育、免疫，甚至在腫瘤的形成中也具有重要的調(diào)控作用。兩項最新的研究發(fā)現(xiàn)揭示了，其中一種微小的非編碼分子——miR-22在兩種類型的癌癥中發(fā)揮了極大的作用。

在同日（7月3日）發(fā)表于《Cell》和《Cell Stem Cell》雜志上的這兩篇研究論文中，來自哈佛醫(yī)學(xué)院Beth Israel Deaconess醫(yī)學(xué)中心（BIDMC）的研究人員，在小鼠模型中證實(shí)miR-22驅(qū)動了乳腺癌的發(fā)生和擴(kuò)散，以及血癌的發(fā)病。研究結(jié)果進(jìn)一步表明，采用一種“誘餌”（decoy）策略抑制miR-22，可作為血液系統(tǒng)惡性腫瘤的一種新治療策略。

論文的資深作者、哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)教授、BIDMC癌癥中心主任Pier Paolo Pandolfi 博士說：“這是第一次在小鼠模型中證實(shí)一種microRNA驅(qū)動了癌癥的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。令人驚訝的是，這一小小的microRNA自身可以在兩種不同的器官中觸發(fā)癌癥，或許在更多的器官中也是如此。而在乳腺癌中，它還促進(jìn)了癌癥轉(zhuǎn)移。”

盡管在確定某些癌癥的遺傳原因研究中已取得了不少進(jìn)展，科學(xué)家們越來越明顯地認(rèn)識到，僅僅靠基本DNA序列不能夠解釋將正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞所必須經(jīng)歷的多個步驟。而現(xiàn)在表觀遺傳學(xué)修飾也被公認(rèn)為在癌癥中發(fā)揮了必不可少的作用。

Pandolfi說：“出于幾個原因我們的研究發(fā)現(xiàn)特別地激動人心。在機(jī)制上，我們揭示了microRNAs可以根本上改變DNA的讀取方式。我們的研究結(jié)果表明，miR-22觸發(fā)了一種表觀遺傳‘重布線’（re-wiring），抑制了某些基因和其他一些選擇性microRNAs的表達(dá)。基于這些研究，現(xiàn)在我們知道了一種miRNA可以與其他的miRNAs溝通，并從表觀遺傳上抑制它們。在這個特例中，我們還了解到了miR-22沉默了一個叫做TET蛋白質(zhì)的酶家族，后者起腫瘤抑制子的作用。

此外，第一作者Su Jung Song博士領(lǐng)導(dǎo)這一科研小組，發(fā)現(xiàn)了miR-22過表達(dá)還可以觸發(fā)癌癥轉(zhuǎn)移。

直到現(xiàn)在，轉(zhuǎn)移仍是腫瘤學(xué)非常復(fù)雜且具有挑戰(zhàn)性的難題之一。最近的研究證實(shí)隨著腫瘤的進(jìn)展，遺傳和表觀遺傳機(jī)制可能導(dǎo)致了自我更新轉(zhuǎn)移癌癥干細(xì)胞或癌癥起始細(xì)胞的出現(xiàn)，這些細(xì)胞可以進(jìn)入到血流中，在遠(yuǎn)端器官處播種繼發(fā)性腫瘤。

“我們發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞通過促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）獲得了一些特性，使得它們變得更具有活力和侵襲性，在乳腺癌中miR-22推動了侵襲性轉(zhuǎn)移性疾病，”Song解釋說。在Cell論文中她描述了事件的過程，在小鼠模型中miR-22通過直接靶向TET蛋白沉默了對抗癌轉(zhuǎn)移的miR-200。

Pandolfi說：“這些研究結(jié)果不僅的非常新穎，令這項工作變得更激動人心的是它對臨床治療的意義。”

在發(fā)表于《Cell Stem Cell》雜志上的第2篇研究論文中，新研究結(jié)果進(jìn)一步在小鼠疾病模型中確定了，miR-22是一種表觀遺傳修飾因子，并且是骨髓增生異常綜合征（Myelodysplastic Syndrome,MDS）和白血病發(fā)病的一個重要致癌決定因子。因此為血癌和乳腺癌提供了一個新的治療靶點(diǎn)。

Pandolfi說：“我們已經(jīng)找到一些方法來關(guān)閉microRNAs。我們可以用很小的誘餌分子來阻斷miR-22功能，由此逆轉(zhuǎn)其致癌功能。”他進(jìn)一步解釋說，這些新研究論文證實(shí)了，采用一種以鎖核酸（locked nucleic acid ，LNA）為基礎(chǔ)的療法靶向miR-22，有可能是一種有效的TET2重激活策略，成為包括骨髓增傷異常綜合征、白血病和其他轉(zhuǎn)移性癌癥等許多疾病的治療方案。

Pandolfi補(bǔ)充說：“這不是一廂情愿的想法。鑒別出這一新致癌miRNA提供了一些直接的治療機(jī)會，我們可以即刻來測試它的抑制劑的效應(yīng)。”

（生物通：何嬙）

生物通推薦原文摘要：

MicroRNA-Antagonism Regulates Breast Cancer Stemness and Metastasis via TET-Family-Dependent Chromatin Remodeling

Tumor cells metastasize to distant organs through genetic and epigenetic alterations, including changes in microRNA (miR) expression. Here we find miR-22 triggers epithelial-mesenchymal transition (EMT), enhances invasiveness and promotes metastasis in mouse xenografts. In a conditional mammary gland-specific transgenic (TG) mouse model, we show that miR-22 enhances mammary gland side-branching, expands the stem cell compartment, and promotes tumor development.……
 
The Oncogenic MicroRNA miR-22 Targets the TET2 Tumor Suppressor to Promote Hematopoietic Stem Cell Self-Renewal and Transformation

MicroRNAs are frequently deregulated in cancer. Here we show that miR-22 is upregulated in myelodysplastic syndrome (MDS) and leukemia and its aberrant expression correlates with poor survival. To explore its role in hematopoietic stem cell function and malignancy, we generated transgenic mice conditionally expressing miR-22 in the hematopoietic compartment. These mice displayed reduced levels of global 5-hydroxymethylcytosine (5-hmC) and increased hematopoietic stem cell self-renewal accompanied by defective differentiation……