生物通報道：最近，美國索爾克研究所、伊利諾伊大學、清華大學、四川大學等處的科學家們，發現了一種強大的雙重組合拳，可對抗經常導致耐藥性癌癥的一個常見遺傳突變。這種雙重藥物療法——利用已經用于其他疾病的類似物，使肺癌小鼠的生存率加倍，并停止了胰細胞中的癌癥進展。

肺癌，影響著非吸煙者以及吸煙者，是全球最常見的癌癥，致使每年160萬人死亡，遠遠超過了胰腺癌、乳腺癌和結腸癌。大約30%的最常見肺癌類型（非小細胞肺癌）都含有一個KRAS基因突變。這一突變也能導致難以治療的胰腺癌、甲狀腺癌和結腸癌。

索爾克研究所遺傳學實驗室教授、美國癌癥協會分子生物學教授Inder Verma稱：“到目前為止，真的還沒有有效的治療方法來靶定KRAS突變。我們發現一種藥物組合，能成功地靶定KRAS并停止小鼠模型中的腫瘤生長。”

這項新研究發表在2014年11月19日的《科學轉化醫學》（Science Translational Medicine）雜志，表明這種雙管齊下的攻擊能成功抑制KRAS和其他細胞過程，以阻止或減少腫瘤的生長。

當被激活時，突變的KRAS可附著在細胞膜上，并招募蛋白質來加強腫瘤的生長。研究人員已經開發了藥物來禁用將KRAS拴到細胞膜的酶，但是這些藥物通常是有毒的，因為這些酶是身體正常功能所需的。

Verma表示：“KRAS的薄弱環節在于，它到細胞膜的移動�！碑斞芯咳藛T發現一種叫做Zometa的藥物時，他們采用一種新的方法來靶定這種膜的相互作用，這種藥物通常用于停止骨病中細胞的分解和生長，也干擾細胞膜的相互作用。在以前的研究中，該研究小組將碳鏈補充到一個類似于Zometa的分子中，以制備一種親脂性的二磷酸鹽（BP）——可阻止KRAS附著到細胞膜。

Verma說：“這是第一次，我們能夠干擾KRAS，而完全沒有毒性。”然而，這是不夠的。腫瘤仍然增殖，部分是因為新的BP可導致稱為自噬的過程失敗，在這個過程中，細胞在應力作用下會自毀，并分解為可被其他細胞利用的營養物質。

在對抗癌癥的過程中，自噬既是好的也是壞的：在某些情況下，自噬可促使癌細胞死亡；在其他設置中，它會創建一種有助于腫瘤茁壯成長的細胞環境。用BP治療，細胞開始自噬過程，但是是失敗的，從而導致蛋白質積累和有助于腫瘤生存的炎性環境。

但是，這項新研究表明，當研究人員加入一種稱為雷帕霉素的化合物后，細胞可以成功地進行自噬，并阻止腫瘤細胞增殖。雷帕霉素，發現于上世紀70年代，被用于臨床來預防器官排斥，也與抗癌作用有關。

本文第一作者、索爾克研究所的Yifeng Xia稱：“我們發現，如果我們也激活自噬——用雷帕霉素，并將其與細胞膜抑制劑BP聯合，在腫瘤中會發生顯著的細胞死亡�！�

當他們將這種藥物組合注入小鼠肺部腫瘤后，腫瘤縮小或停止生長。研究還發現了對雙重治療有反應的胰腺癌細胞株。接下來，研究小組計劃檢測新BP的毒性。該研究小組還與加州大學圣地亞哥分校、Moores癌癥中心合作，設計人類臨床試驗來檢測雙重療法。

Xia補充說：“據我們所知，這兩種藥物還沒有聯合用于KRAS相關的癌癥治療。我們對于這種潛力感到很興奮，這些分子以某種形式已經被用于臨床試驗�！�

（生物通：王英）

延伸閱讀：研究人員“沉默”重要的致癌基因

生物通推薦原文摘要：
A combination therapy for KRAS-driven lung adenocarcinomas using lipophilic bisphosphonates and rapamycin
Abstract: Lung cancer is the most common human malignancy and leads to about one-third of all cancer-related deaths. Lung adenocarcinomas harboring KRAS mutations, in contrast to those with EGFR and EML4-ALK mutations, have not been successfully targeted. We describe a combination therapy for treating these malignancies with two agents: a lipophilic bisphosphonate and rapamycin. This drug combination is much more effective than either agent acting alone in the KRAS G12D–induced mouse lung model. Lipophilic bisphosphonates inhibit both farnesyl and geranylgeranyldiphosphate synthases, effectively blocking prenylation of KRAS and other small G proteins (heterotrimeric GTP-binding protein, heterotrimeric guanine nucleotide–binding proteins) critical for tumor growth and cell survival. Bisphosphonate treatment of cells initiated autophagy but was ultimately unsuccessful and led to p62 accumulation and concomitant nuclear factor κB (NF-κB) activation, resulting in dampened efficacy in vivo. However, we found that rapamycin, in addition to inhibiting the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway, facilitated autophagy and prevented p62 accumulation–induced NF-κB activation and tumor cell proliferation. Overall, these results suggest that using lipophilic bisphosphonates in combination with rapamycin may provide an effective strategy for targeting lung adenocarcinomas harboring KRAS mutations.