生物通報道：目前，麻省理工學院（MIT）的化學工程師設計了一種納米粒子，能夠傳遞可關閉致病基因的遺傳物質片段。而他們的靈感來自于一種微粒，這種微粒可攜帶膽固醇通過人體。

這種方法被稱為RNA干擾（RNA interference ，RNAi），極有希望用于治療癌癥和其它疾病。然而，有研究證明，在傳遞足夠的RNA對病變組織進行治療時，仍然很難避免對身體其他部位的副作用。

MIT研究人員設計的這種新粒子，在一個脂肪分子和蛋白質球體中包裹有短鏈RNA。他們在小鼠中發現，這種粒子能夠比以往任何一種傳遞系統更有效地沉默肝臟中的靶基因。

MIT科赫綜合癌癥研究所成員、化學工程副教授Daniel Anderson指出，令人感到興奮的是，這種粒子只需要很少量的RNA，就能引起整個肝臟中的基因敲除。其效果特定于肝臟——并沒有影響其它組織。

這項研究成果發表在最近的《PNAS》雜志上，Anderson是本文的資深作者，麻省理工學院David H. Koch研究所教授Robert Langer也是作者之一。該研究小組還包括來自Alnylam Pharmaceuticals的科學家。研究人員還發現，這種納米粒子可以有力地沉默非人靈長類動物的基因。該項技術已經授權給公司用于商業發展。

自然的靈感
RNA干擾是一種自然發生的現象，于1998年被發現，科學家們一直以來都在試圖利用它。RNA片段，被稱為短的干擾RNA（short interfering RNA ，siRNA），它們通過破壞攜帶其余細胞DNA指令的mRNA分子，來關閉活細胞內的特定基因。

科學家們希望，通過阻斷促進癌細胞行為的突變基因，這種方法可為單基因突變引起的疾病（如亨廷頓氏病或癌癥），提供新的治療方法。然而， RNAi療法開發很具有挑戰性，因為它很難將大量siRNA傳送至正確的位置，而不引起其它組織或器官的副作用。延伸閱讀：高科技讓致病基因“沉默”。

Anderson和Langer在以往的研究中指出，他們通過將RNA包裹在脂肪樣分子（稱為lipidoids）內，可以用小劑量的siRNA阻斷多個基因。本文的第一作者、科赫研究所的博士后Yizhou Dong稱，在這項研究工作中，他們開始改善這些粒子，使其更加有效、更有選擇性和更安全。他說：“我們真的很想開發出未來臨床使用的材料，這是我們的最終目標。”

新粒子的設計靈感來自于自然世界，具體來說，就是稱為脂蛋白（lipoproteins）的微粒，它能夠在體內傳送膽固醇和其他脂肪分子。

MIT小組設計的這種新脂肽（lipopeptide）粒子，就像脂蛋白納米粒子一樣為球體狀，其外膜由帶有一個脂質尾巴（面向粒子）的長鏈組成。在新粒子中，鏈的頭部面向外，是一種氨基酸。這個球體攜帶siRNA鏈，鏈的周圍環繞著更多的脂肽分子。膽固醇分子嵌入到膜和PEG外涂層中，從而有助于結構的穩定。

研究人員通過改變粒子中包含的氨基酸，調整了粒子的化學性質，而化學性質決定著粒子的行為。在多細胞生物中已發現了21種氨基酸，研究人員制備了大約60個脂肽粒子，每個粒子都包含一個不同的氨基酸，與三個化學組——丙烯酸酯（acrylate）、醛（aldehyde）或環氧化物（epoxide）——中的一個相連接。這些化學組也影響粒子的行為。

定向打擊
然后，研究人員檢測了該粒子關閉一種凝血蛋白（稱為Factor VII）基因的能力，這個蛋白由肝臟中的肝細胞（hepatocytes）產生。對血液中Factor VII水平的檢測結果揭示出siRNA沉默的有效性。

在最開始，最有效的粒子包含與環氧化物結合的賴氨酸，因此研究人員制備了另外43個相似的納米粒子，進行進一步的檢測。這些化合物中最好的一個，稱為cKK-E12，與以前任何siRNA運載工具相比，它能夠獲得五倍以上的基因沉默有效性。

在另外一個實驗中，研究人員傳遞siRNA來阻斷腫瘤抑制基因（其在所有身體組織都能表達）。他們發現，siRNA傳遞對肝臟非常具有特異性，這能盡量減少脫靶副作用的風險。

Dong表示：“這一點非常重要，因為我們不想所用的材料會沉默人體內的所有靶標。如果我們想要治療肝病患者，我們只想沉默肝臟中的靶標，而不是其他的細胞類型。”

研究人員在非人靈長類動物的測試中發現，這種粒子能夠有效地沉默TTR（transthyretin，運甲狀腺素蛋白）基因，這個基因與許多疾病相關，包括老年性全身性淀粉樣變性病、家族性淀粉樣蛋白多發性神經病和家族性淀粉樣蛋白心肌病。

目前，MIT研究小組正在試圖了解更多關于該粒子如何運轉以及一旦它們被注入會發生什么，以期進一步提高粒子的性能。他們也正在致力于開發能夠靶定肝臟之外器官的納米粒子，這將是更大的挑戰，因為肝臟是將外來物質從血液中過濾掉的一個自然目的地。（生物通：王英）

生物通推薦原文摘要：
Lipopeptide nanoparticles for potent and selective siRNA delivery in rodents and nonhuman primates
Abstract：siRNA therapeutics have promise for the treatment of a wide range of genetic disorders. Motivated by lipoproteins, we report lipopeptide nanoparticles as potent and selective siRNA carriers with a wide therapeutic index. Lead material cKK-E12 showed potent silencing effects in mice (ED50 ∼ 0.002 mg/kg), rats (ED50 < 0.01 mg/kg), and nonhuman primates (over 95% silencing at 0.3 mg/kg). Apolipoprotein E plays a significant role in the potency of cKK-E12 both in vitro and in vivo. cKK-E12 was highly selective toward liver parenchymal cell in vivo, with orders of magnitude lower doses needed to silence in hepatocytes compared with endothelial cells and immune cells in different organs. Toxicity studies showed that cKK-E12 was well tolerated in rats at a dose of 1 mg/kg (over 100-fold higher than the ED50). To our knowledge, this is the most efficacious and selective nonviral siRNA delivery system for gene silencing in hepatocytes reported to date.