生物通報道  利用由8個轉錄因子組成的雞尾酒，來自波士頓兒童醫院的研究人員將來自小鼠的成熟血細胞重編程為了造血干細胞(HSCs)。研究人員將這些重編程細胞命名為誘導造血干細胞(iHSCs)，它們具有HSCs的功能特征，能夠像HSCs一樣自我更新，并能夠像HSCs一樣生成所有的血液細胞成分。

這些研究結果標志著朝著再生醫學最熱烈追求的目標：用其他的細胞類型，尤其是較成熟或分化的細胞來生成適用于造血干細胞移植(HSCT)的HSCs邁出了重要的一步。

領導這一研究小組的是波士頓兒童醫院細胞和分子醫學項目Derrick J. Rossi博士，他們的研究工作發布在今天的《細胞》（Cell）雜志上。

HSCs是造血干細胞移植的基本原材料，其來源包括有骨髓、臍帶血和外周血。患者的造血干細胞移植能否獲得成功與可供移植的HSCs數量有關：細胞數量越多，移植越有可能起效。然而，HSCs非常的稀少（延伸閱讀：中科院Nature子刊發表干細胞研究新發現 ）。

Rossi 說“在骨髓中細胞20,000個細胞才有一個是HSCs。如果我們能夠生成來自患者其他細胞的自體HSCs，有可能能夠改變移植醫學，以及我們建立血液疾病發展模型的能力。”

在他們的研究中，Rossi和包括主要作者Jonah Riddell博士在內的合作者們，在來自小鼠的40種不同類型的血液細胞和血液祖細胞中篩查了基因表達。通過這樣的篩查，他們鑒別出了36個只在HSCs中獨特表達的轉錄因子。

Rossi 說：“血細胞生成朝著一個方向固定不變：從干細胞到祖細胞，再到成熟的效應細胞。我們想要逆轉這一過程，利用我們發現的HSCs特異性的轉錄因子衍生出來自不同分化血細胞的HSCs。”

在一系列的小鼠移植實驗中，Rossi研究小組發現其中6個轉錄因子：Hlf、 Runx1t1、Pbx1、 Lmo2、Zfp37和Prdm5，加上另外兩個最初在他們的篩查中沒有確定的因子Mycn和Meis1，就足以有力地將兩種血液祖細胞：祖/前B細胞（pro/pre B cell）及常見的骨髓祖細胞重編程為iHSCs。

Rossi研究小組通過將源細胞暴露于一些病毒之下對它們進行了重編程，這些病毒中包含有所有8個因子的編碼基因以及存在多西環素時開啟這些轉錄因子基因的一個分子開關。他們隨后將這些處理細胞移植到受體小鼠體內，通過給予小鼠多西環素來激活這些基因。

生成的iHSCs能夠在移植小鼠體內產生全部的血細胞成分，表明它們獲得了分化為所有血細胞譜系的能力。取自這些受體小鼠的干細胞自身能夠在二次移植受體中重建血液，證明這個8因子雞尾酒能夠帶來自我更新能力——HSCs的標志特征。

在進一步的工作中，Rossi研究小組用相同的8因子雞尾酒處理了成熟的小鼠髓系細胞。當移植到小鼠體內時，再次生成了能夠產生所有血液細胞譜系的iHSCs，并能夠在二次移植受體體內再生出血液。

論文的共同作者、Dana-Farber/波士頓兒童醫院癌癥和血液疾病中心負責人之一Stuart Orkin博士指出，利用小鼠作為重編程的一種反應物標志著HSC研究的一個新方向。

“在血液研究領域，沒有人有條件在組織培養皿中擴增HSCs。轉而Rossi利用HSCs通常經歷的一些信號通路和環境信號，讓小鼠體內發生了重編程，”Orkin說。

在轉錄水平上iHSCs與正常HSCs幾乎沒有區別。iHSCs具有與HSCs非常相似的表達模式。

當前的研究結果離轉化至臨床移植還有相當長的一段路。8個基因對于這一重編程過程的確切貢獻，以及不依賴于病毒和轉錄因子的一些方法能否獲得相似的成果，這些問題仍有待解答。此外，也還不確定利用人類細胞能否獲得相同的結果，或是其他的非血液細胞是否能夠重編程為iHSCs。

但有了這些結果，Rossi研究小組已經在許多其他研究團隊失敗的地方取得了成功。當前狀態下的iHSCs為更好地了解HSC生物學和發育提供了一個有前景的跳板。

“我們的數據表明，利用細胞重編程范例以一種與誘導多能干細胞生成相似的方式，借助于相對少的一些因子就能夠獲得HSCs的功能和分子特性，”Rossi說。

（生物通：何嬙）

生物通推薦原文摘要：

Reprogramming Committed Murine Blood Cells to Induced Hematopoietic Stem Cells with Defined Factors

Hematopoietic stem cells (HSCs) sustain blood formation throughout life and are the functional units of bone marrow transplantation. We show that transient expression of six transcription factors Run1t1, Hlf, Lmo2, Prdm5, Pbx1, and Zfp37 imparts multilineage transplantation potential onto otherwise committed lymphoid and myeloid progenitors and myeloid effector cells. Inclusion of Mycn and Meis1 and use of polycistronic viruses increase reprogramming efficacy. The reprogrammed cells, designated induced-HSCs (iHSCs), possess clonal multilineage differentiation potential, reconstitute stem/progenitor compartments, and are serially transplantable. Single-cell analysis revealed that iHSCs derived under optimal conditions exhibit a gene expression profile that is highly similar to endogenous HSCs. These findings demonstrate that expression of a set of defined factors is sufficient to activate the gene networks governing HSC functional identity in committed blood cells. Our results raise the prospect that blood cell reprogramming may be a strategy for derivation of transplantable stem cells for clinical application.