生物通報道  來自軍事醫學科學院國家生物醫學分析中心的研究人員證實，在巨噬細胞分化過程中miRNA-324-5p對CUEDC2表達的調控是防止不適當炎癥反應發生的關鍵機制。miRNA-324-5p-CUEDC2軸調控失常可導致巨噬細胞功能障礙，從而促進結直腸癌發展。這些研究結果發表在近期的《Cell Reports》雜志上。

軍事醫學科學院的李濤（Tao Li）副研究員和夏晴（Qing Xia）副研究員是這篇論文的共同通訊作者。前者主要從事先天免疫調控研究，特別是關于單核-巨噬細胞、樹突狀細胞的功能調控研究。后者則主要從事腫瘤發生機制研究，包括細胞周期調控及其功能異常在腫瘤發生中的作用、炎癥誘發腫瘤的調控機制和靶標研究等。

結直腸癌（Colorectal cancer，CRC）又稱大腸癌，是第三大最常見的惡性腫瘤（延伸閱讀：賀福初院士Nature子刊揭示癌癥新機制 ）。眾所周知，腸道炎癥是導致CRC的主要原因之一。炎性腸病(IBDs)是一種腸道炎癥性疾病，其往往會導致結腸炎相關癌癥（CAC)形成。像許多的實體瘤一樣，結直腸癌被包括巨噬細胞在內的各種免疫細胞浸潤。

巨噬細胞是在宿主防御和炎癥中起重要作用的一類先天免疫細胞。單核細胞衍生的巨噬細胞存在于全身的許多組織中。巨噬細胞具有高度的可塑性，可在不同的生理或病理環境中極化形成具有不同功能的特殊亞型。存在于腫瘤中的巨噬細胞通常被稱作為腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)。動物模型及臨床研究表明，TAMs以各種方式，例如生成促血管生成因子、免疫調控和組織重塑促進了腫瘤進展及轉移。腫瘤衍生分子，例如IL-4可誘導巨噬細胞獨特的狀態促進腫瘤生長。但目前對于TAM發揮功能的潛在機制仍不清楚。

近期的一些研究顯示，巨噬細胞是通過生成一些促腫瘤細胞因子來促進腫瘤發生。通常，促炎細胞因子生成處于幾條信號通路的緊密控制之下，NF-kB在其中充當了中心調控因子。NF-kB信號負向調控因子例如NLRP12和CYLD發生缺陷，可導致對結腸炎癥過敏及腫瘤發生。在以往的研究中，軍事醫學科學院的研究人員曾報告稱發現CUEDC2調控了NF-kB信號，表明它有可能是一個重要的炎癥調控分子。

在這篇新文章中，研究人員證實CUEDC2是巨噬細胞功能的一個關鍵調控因子，并且在保護機體對抗結腸炎相關的腫瘤發生中起至關重要的作用。他們發現在巨噬細胞分化過程中CUEDC2表達顯著上調，CUEDC2缺陷可導致過度生成促炎細胞因子。在巨噬細胞中CUEDC2水平受到miR-324-5p的調控。他們發現Cuedc2基因敲除（KO）小鼠對于葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導的結腸炎更為敏感，巨噬細胞移植結果表明，敏感度增加是由于缺失CUEDC2的巨噬細胞功能失常所導致。

此外，研究人員還發現Cuedc2 KO小鼠更容易形成結腸炎相關的癌癥。重要的是，在人類結直腸癌巨噬細胞中幾乎無法檢測到CUEDC2的表達，這種CUEDC2表達下降與高水平的IL-4和miR-324-5p相關。

這些結果表明了，CUEDC2在調控巨噬細胞功能中發揮了至關重要的作用，并且與結腸炎和結腸腫瘤的形成相關聯。新研究為治療結直腸癌提供了潛在的新靶點。

（生物通：何嬙）

作者簡介：

李濤

軍事醫學科學院 副研究員

1979年6月生于青海西寧。2003年畢業于第四軍醫大學，獲學士學位，2008年畢業于軍事醫學科學院，獲博士學位。 2008年-2010年在美國國立衛生研究院（NIH）做訪問學者。

主要業績：
主要從事先天免疫調控研究，特別是關于單核-巨噬細胞、樹突狀細胞（Dendritic Cell）的功能調控研究。將先天免疫調控與腫瘤發生、發展聯系起來，以期發現免疫調控失常在腫瘤發生中的作用。近年來在先天免疫調控與炎癥反應、巨噬細胞分化與功能、MicroRNA在炎癥反應中的新機制，以及腫瘤相關巨噬細胞的功能研究中取得重要突破。主要研究成果發表在Nature Immunology、Nature Cell Biology、Molecular Cell等雜志上。2008-2010年在美國國立衛生研究院（NIH）做訪問學者，2011年被評選為“北京市科技新星”，2013年獲得國家科技部首屆“863”青年科學家基金。作為課題負責人承擔國家自然科學基金、863計劃、973計劃等多項課題研究。

夏晴

軍事醫學科學院 副研究員 研究生導師;國家生物醫學分析中心細胞生物學實驗室 副主任
：
1973年6月生于四川瀘州。1994年畢業于第三軍醫大學，獲學士學位。2002年畢業于第二軍醫大學，獲博士學位。

主要業績：
主要從事腫瘤發生機制研究，包括細胞周期調控及其功能異常在腫瘤發生中的作用、炎癥誘發腫瘤的調控機制和靶標研究等。近年來在J B C、J Proteome Res、BMC Medical Genomics、JMCC、EMBO J、PNAS、 Nature Cell Biology等雜志上發表論文30余篇。相關研究成果獲北京市科學技術一等獎和二等獎各1項。先后主持國家自然科學基金、國家科技支撐計劃、轉基因重大專項等多項課題。

生物通推薦原文摘要：

Dysregulation of the MiR-324-5p-CUEDC2 Axis Leads to Macrophage Dysfunction and Is Associated with Colon Cancer

CUEDC2, a CUE-domain-containing protein, modulates inflammation, but its involvement in tumorigenesis is still poorly understood. Here, we report that CUEDC2 is a key regulator of macrophage function and critical for protection against colitis-associated tumorigenesis. CUEDC2 expression is dramatically upregulated during macrophage differentiation, and CUEDC2 deficiency results in excessive production of proinflammatory cytokines. The level of CUEDC2 in macrophages is modulated by miR- 324-5p. We find that Cuedc2 KO mice are more susceptible to dextran-sodium-sulfate-induced colitis, and macrophage transplantation results suggest that the increased susceptibility results from the dysfunction of macrophages lacking CUEDC2. Furthermore, we find that Cuedc2 KO mice are more prone to colitis-associated cancer. Importantly, CUEDC2 expression is almost undetectable in macrophages in human colon cancer, and this decreased CUEDC2 expression is associated with high levels of interleukin-4 and miR-324-5p. Thus, CUEDC2 plays a crucial role in modulating macrophage function and is associated with both colitis and colon tumorigenesis.