生物通報道  當過度活化或脫靶時，免疫系統(tǒng)中正常對抗感染的一些細胞會轉(zhuǎn)而攻擊個體自身的組織。這一過程會推動作為自身免疫性疾病組成部分的炎癥。現(xiàn)在，來自紐約大學(xué)Langone醫(yī)學(xué)中心的一項新研究揭示出了抑制這些機制的一種新方法，有可能會影響未來的藥物設(shè)計。相關(guān)論文發(fā)布在12月16日的《自然》（Nature）雜志上。

在紐約大學(xué)Langone醫(yī)學(xué)中心病理學(xué)系分子免疫學(xué)教授Dan Littman的領(lǐng)導(dǎo)下，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種特殊的酶DDX5必須首先展開一個叫做Rmrp的遺傳物質(zhì)小片段來激活輔助性T細胞17(Th17)細胞。這些細胞已知在自身免疫和炎癥性疾病中發(fā)揮了重要的作用。

Littman說：“我們的研究結(jié)果提出了一種驚人的新方法來控制Th17促成異常的炎癥。鑒于對于一些累及數(shù)百萬人的疾病當前可獲得的療法療效有限，這一研究至關(guān)重要。”

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新研究的焦點是T淋巴細胞——這些免疫細胞可通過擴展為一支細胞軍隊攻擊附近的細菌或真菌來響應(yīng)感染。稱作為Th17細胞的T細胞亞群會生成白細胞介素17 (IL-17)，這一信號蛋白（細胞因子）可擴大正常的免疫反應(yīng)，但也與自身免疫性疾病密切相關(guān)。

當前一些阻斷IL-17作用的治療方法可有效對抗自身免疫性疾病銀屑病，但卻會加劇一些炎癥性腸病，包括克羅恩病。有證據(jù)表明，IL-17可能在腸道中發(fā)揮了幾種功能，一些是保護性的，但另一些則促成了炎癥。Th17細胞還生成了其他一些有可能促進疾病的基因。

Littman說，要對抗炎癥性腸病，更好的方法并非用藥物靶向任何一個細胞因子，而或許是首先阻止一些Th17細胞成熟及活化。因此，免疫學(xué)家們對用藥物關(guān)閉維A 酸相關(guān)核孤兒受體t(RORγt)這一想法感到興奮。它向Th17細胞發(fā)送了成熟及生成細胞因子的信號。

Littman說，一些廣泛靶向RORγt的老實驗性治療方法有可能干擾新T細胞生成或增加某種淋巴瘤的風險。當前的研究結(jié)果提出了一種通過它的伙伴，且只在Th17細胞中阻斷RORγt作用的新方法。

新研究發(fā)現(xiàn)了RORγt的兩個新伙伴，當它們協(xié)同發(fā)揮作用時，會在合適的位置鎖定一些控制Th17細胞成熟的基因。第一個是DDX5，它是控制Th17細胞成熟的一些基因表達的必要條件。DDX5一類的解旋酶可以解開RNA鏈，但此前從未發(fā)現(xiàn)影響了Th17細胞基因。另一個新發(fā)現(xiàn)的RORγt伙伴是一條叫做Rmrp的長鏈非編碼RNA（lncRNA），一些專家曾一度將這類遺傳物質(zhì)稱作“垃圾DNA”，認為其在體內(nèi)沒有功能（延伸閱讀：中科院Cell子刊解析非編碼RNA ）。

研究人員證實，DDX5導(dǎo)致了Rmrp改變形狀，結(jié)合RORγt，裝配了一個更大的復(fù)合體在它開啟基因時結(jié)合到它的靶位點上。在一些實驗中，研究小組發(fā)現(xiàn)如果這一機制不發(fā)揮作用，或如果改變了Rmrp分子結(jié)構(gòu)中的甚至一個元件都不會發(fā)生小鼠版本的重要自身免疫疾病。在缺失功能性DDX5或Rmrp的遺傳工程小鼠中Th17仍然會成熟，但卻凍結(jié)在一種準備狀態(tài)。它們沒有邁出第二步裝備它們來幫助腸道免受有害細菌感染，而當它們失敗時會驅(qū)動自身免疫疾病。

盡管研究是在小鼠中完成，一種叫做軟骨毛發(fā)發(fā)育不全的罕見遺傳病提供了證據(jù)表明，相似的機制也在人體起作用。Littman說，罹患這一疾病的患者具有以Rmrp代碼錯誤為基礎(chǔ)的免疫系統(tǒng)缺陷，研究人員希望這項工作將為他們帶來新療法。

除了自身免疫性疾病，這項研究還對于人類的復(fù)雜性具有重要意義。基因是編碼構(gòu)建蛋白質(zhì)指令的DNA鏈，蛋白質(zhì)構(gòu)成了機體的結(jié)構(gòu)，并攜帶著它的信號。蛋白質(zhì)構(gòu)建的第一步，是將DNA轉(zhuǎn)變?yōu)镽NA中的相關(guān)核酸。盡管人類更為復(fù)雜，卻比小麥有著更少的基因。一種解釋是，借助于一些調(diào)控機制支配使用遺傳物質(zhì)的時間和位置，人類細胞將相同的基因投入多用。其中一些功能是由大量的非基因RNA片段來完成，這類研究發(fā)現(xiàn)不斷地在增長，DDX5/Rmrp/RORγt伙伴關(guān)系就是最新的例證。

（生物通：何嬙）

生物通推薦原文摘要：

DDX5 and its associated lncRNA Rmrp modulate TH17 cell effector functions

T helper 17 (TH17) lymphocytes protect mucosal barriers from infections, but also contribute to multiple chronic inflammatory diseases. Their differentiation is controlled by RORγt, a ligand-regulated nuclear receptor. Here we identify the RNA helicase DEAD-box protein 5 (DDX5) as a RORγt partner that coordinates transcription of selective TH17 genes, and is required for TH17-mediated inflammatory pathologies. Surprisingly, the ability of DDX5 to interact with RORγt and coactivate its targets depends on intrinsic RNA helicase activity and binding of a conserved nuclear long noncoding RNA (lncRNA), Rmrp, which is mutated in patients with cartilage-hair hypoplasia. A targeted Rmrp gene mutation in mice, corresponding to a gene mutation in cartilage-hair hypoplasia patients, altered lncRNA chromatin occupancy, and reduced the DDX5–RORγt interaction and RORγt target gene transcription. Elucidation of the link between Rmrp and the DDX5–RORγt complex reveals a role for RNA helicases and lncRNAs in tissue-specific transcriptional regulation, and provides new opportunities for therapeutic intervention in TH17-dependent diseases.