生物通報道  信使RNA(mRNA)上的一些表觀遺傳修飾被認(rèn)為在基因表達(dá)中發(fā)揮了重要的作用，并在近期被證實影響了如生物鐘管控和肥胖等一些生物學(xué)過程。但當(dāng)前人們對于相關(guān)的特異性作用機制仍知之甚少。

現(xiàn)在由來自芝加哥大學(xué)的科學(xué)家們領(lǐng)導(dǎo)的一項新研究揭示出，一些mRNA上的表觀遺傳修飾充當(dāng)了結(jié)構(gòu)“開關(guān)”——通過物理上開放折疊mRNA鏈中的空間，使得RNA結(jié)合蛋白能夠識別及讀取其他方式無法接近的mRNA區(qū)域。這些發(fā)表在2月25日《自然》（Nature）雜志上的研究結(jié)果，提供了對這一新興研究領(lǐng)域的新認(rèn)識。

論文的資深作者、芝加哥大學(xué)生物化學(xué)和分子生物學(xué)教授潘滔（Tao Pan）博士說：“RNA表觀遺傳修飾幾乎影響了所有的RNA-蛋白質(zhì)互作。我們預(yù)計，這一‘開關(guān)’機制是通過影響RNA-蛋白質(zhì)互作來充當(dāng)了廣泛生物活動的一個主要調(diào)控因子。”

基因的表達(dá)受到幾種不同機制的調(diào)控。針對其中一種機制：DNA上的表觀遺傳改變對于基因激活或失活的貢獻(xiàn)，人們已經(jīng)進(jìn)行了充分的研究。盡管RNA上的一些表觀遺傳改變也得到了確定，但直到最近才開始細(xì)查這一被稱為做表觀轉(zhuǎn)錄組（epitranscriptome）的現(xiàn)象在基因表達(dá)中的作用。

RNA上最豐富的表觀遺傳改變就是將一個甲基添加到某些腺苷核苷酸上，這一稱作為6-甲基腺嘌呤(N6-methyl-adenosine,m6A)的修飾。有人認(rèn)為它代表了一個“密碼”，影響了RNA結(jié)合蛋白如何讀取以及解讀由RNA傳達(dá)的遺傳指令（延伸閱讀：周琪，楊運桂，王秀杰三課題組獲細(xì)胞重編程研究重要突破 ）。

潘滔教授及同事們發(fā)現(xiàn)了mRNA上有一些特殊m6A修飾增強了mRNA與一種稱作為HNRNPC的常見RNA結(jié)合蛋白的互作。這一蛋白識別及結(jié)合一種特異的核苷酸序列——5個連續(xù)的尿苷。然而，m6A修飾只改變腺苷核苷酸。HNRNPC直接結(jié)合m6A位點無法解釋mRNA-蛋白質(zhì)互作之間的差異。

不同于DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，單鏈mRNA將自身折疊成各種各樣的復(fù)雜結(jié)構(gòu)。研究人員首先發(fā)現(xiàn)，他們鑒別的一種特異的m6A修飾定位在RNA鏈將自身折疊成發(fā)夾環(huán)的地方。在這一m6A位點的對面是由連續(xù)的5個尿苷構(gòu)成的一段序列——HNRNPC的靶結(jié)合位點。

該研究小組發(fā)現(xiàn)，m6A的存在通過在物理上為蛋白質(zhì)識別該位點開放空間，使得這一靶結(jié)合位點更加容易接近。這提高了HNRNPC對這一RNA的吸引力。沒有m6A，這一結(jié)合位點就會被隱藏在發(fā)夾內(nèi)難以接近。

潘滔說：“諸如HNRNPC一類的RNA結(jié)合蛋白在細(xì)胞中有著成千上萬潛在的結(jié)合位點。RNA結(jié)構(gòu)的甲基化使得一些被隱藏的位點能夠更好地競爭結(jié)合蛋白。我們將這稱作為m6A開關(guān)。”

通過一種模型及分析方法來確定這些尿苷位點依賴于m6A結(jié)合HNRNPC，研究小組驗證了他們的研究結(jié)果。他們還采用一種方法在整個細(xì)胞內(nèi)搜尋了這些位點，發(fā)現(xiàn)大約有40,000個這樣的影響HNRNPC結(jié)合的m6A位點，表明這種現(xiàn)象普遍存在，并有可能適用于其他的蛋白質(zhì)互作。

研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)從這些位點除去m6A時mRNA的豐度降低，選擇性剪接的模式發(fā)生了改變�！斑@表明，mRNA上的一些表觀遺傳改變最終改變了生成的蛋白質(zhì)，這有可能與健康或疾病有關(guān)聯(lián)，”潘滔說。

該研究小組正在進(jìn)一步分析這一m6A開關(guān)的結(jié)構(gòu)和功能影響，以及影響其功能的突變。潘滔說：“我們?nèi)栽诹私飧�多關(guān)于基因調(diào)控機制的知識。與DNA甲基化和組蛋白修飾相似，這一機制代表了對于基因表達(dá)另一層次的表觀遺傳調(diào)控�！�

（生物通：何嬙）

生物通推薦原文摘要：

N6-methyladenosine-dependent RNA structural switches regulate RNA–protein interactions

RNA-binding proteins control many aspects of cellular biology through binding single-stranded RNA binding motifs (RBMs)1, 2, 3. However, RBMs can be buried within their local RNA structures4, 5, 6, 7, thus inhibiting RNA–protein interactions. N6-methyladenosine (m6A), the most abundant and dynamic internal modification in eukaryotic messenger RNA8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, can be selectively recognized by the YTHDF2 protein to affect the stability of cytoplasmic mRNAs15, but how m6A achieves its wide-ranging physiological role needs further exploration. Here we show in human cells that m6A controls the RNA-structure-dependent accessibility of RBMs to affect RNA–protein interactions for biological regulation……