競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA（ceRNA）是近幾年來備受學(xué)術(shù)界關(guān)注的對(duì)象，它代表了一種全新的基因表達(dá)調(diào)控模式，相比miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，ceRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)更為精細(xì)和復(fù)雜，涉及更多的RNA分子，包括mRNA、編碼基因的假基因、長(zhǎng)鏈非編碼RNA和miRNA等，它為科研工作者提供一個(gè)全新的視角進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組研究，有助于更全面、深入地解釋一些生物學(xué)現(xiàn)象。

Duang的一聲，2015年4月份在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊CELL上又重磅推出題為“The BRAF Pseudogene Functions as a Competitive Endogenous RNA and Induces Lymphoma In Vivo”一文，該文作者Pier Paolo Pandolfi等通過研究發(fā)現(xiàn)Braf假基因可作為原癌基因Braf的ceRNA，其過表達(dá)可在體內(nèi)誘導(dǎo)淋巴瘤的產(chǎn)生。今天小編就為大家介紹一下目前在科研領(lǐng)域炙手可熱的新星----CeRNA分子及其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

何為競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA？

早在2011年，同樣是在CELL上，Pier Paolo Pandolfi等發(fā)表了具有里程碑意義的一文”A ceRNA Hypothesis: The Rosseta Stone of a hidden RNA language?”,作者**次提出了“ceRNA假說”，認(rèn)為ceRNA轉(zhuǎn)錄組中各RNA分子相互作用的一門“新語言”，該假說的理論核心為：細(xì)胞內(nèi)存在競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA（Competitive endogenous RNA，ceRNA），這些ceRNA分子（mRNA，lncRNA、假基因等）能夠通過miRNA應(yīng)答元件（MicroRNA Response Element，MRE）競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合相同的miRNA以達(dá)到調(diào)節(jié)彼此表達(dá)水平。該假說的提出，開啟了一扇轉(zhuǎn)錄組研究的新大門。

ceRNA作用原理？

圖1：miRNA，ceRNA調(diào)控示意圖

在介紹ceRNA作用原理之前，我們先來回顧一下細(xì)胞中非常重要的一類非編碼RNA——miRNA的調(diào)控機(jī)制。miRNA是細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)度約為22bp的非編碼小RNA，其在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮著非常重要的調(diào)控作用。關(guān)于miRNA的調(diào)控機(jī)制目前已經(jīng)研究的較為成熟，調(diào)控機(jī)制如圖1左側(cè)示意圖（conventional RNA logic）：在編碼基因的轉(zhuǎn)錄本上（mRNA）存在多種miRNA的應(yīng)答元件MRE，miRNA可通過MRE與mRNA結(jié)合，導(dǎo)致mRNA降解或者抑制其翻譯，所以說，miRNA在細(xì)胞內(nèi)的調(diào)控功能主要是以負(fù)調(diào)控方式來調(diào)節(jié)基因的表達(dá)水平。

根據(jù)Pier Paolo Pandolfi教授的ceRNA假說（如圖1右側(cè)示意圖），細(xì)胞內(nèi)除mRNA之外，還存在另外一些RNA分子，比如長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）也存在miRNA應(yīng)答元件（MRE），當(dāng)lncRNA與mRNA存在相同的MRE時(shí)，他們之間構(gòu)成了競(jìng)爭(zhēng)相同種類miRNA的關(guān)系，換句話說，細(xì)胞內(nèi)lncRNA表達(dá)水平的高低，直接影響了可被相應(yīng)mRNA結(jié)合的miRNA數(shù)量的多少，也就是說，lncRNA通過MRE這個(gè)橋梁，間接地調(diào)控了mRNA的表達(dá)水平，從而調(diào)控細(xì)胞功能。

ceRNA有何特點(diǎn)？

圖2：ceRNA表達(dá)水平的關(guān)系

關(guān)于ceRNA的特點(diǎn)，小編僅用一張圖來說明，相信大家就會(huì)非常清楚。如圖2所示，假設(shè)RNA X與Y是一對(duì)ceRNA分子，X和Y轉(zhuǎn)錄本上有三種MRE，細(xì)胞內(nèi)可被利用的miRNA有三種，共12個(gè)miRNA分子，在細(xì)胞穩(wěn)態(tài)下，X和Y分別結(jié)合6個(gè)miRNA，我們分別來分析下Y基因發(fā)生高表達(dá)、低表達(dá)兩種情況下，對(duì)X基因表達(dá)有何影響：1）當(dāng)Y發(fā)生高表達(dá)時(shí)，細(xì)胞內(nèi)Y轉(zhuǎn)錄本升高，它會(huì)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合更多的miRNA分子（圖示9個(gè)），而僅剩3個(gè)miRNA與X結(jié)合，前面小編給大家介紹過，miRNA對(duì)靶基因表達(dá)水平起負(fù)調(diào)控作用，此時(shí)相當(dāng)于Y基因高表達(dá)后，削弱了miRNA對(duì)X表達(dá)的抑制，因此導(dǎo)致X隨著Y表達(dá)水平升高而升高；2）當(dāng)Y發(fā)生低表達(dá)時(shí)，細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄本數(shù)量減少，它僅結(jié)合少量的miRNA（圖示為3個(gè)），而剩余的9個(gè)miRNA與X結(jié)合，在此情況下，Y表達(dá)水平下調(diào)，使更多的miRNA來抑制X的表達(dá)，所以，X隨著Y表達(dá)水平降低而降低。因此，通過分析可知，ceRNA之間的表達(dá)水平變化趨勢(shì)是一致的。

根據(jù)ceRNA的概念和作用機(jī)制，不難總結(jié)出ceRNA的特點(diǎn)：
a）ceRNA存在相同的miRNA結(jié)合位點(diǎn)
b）ceRNA都受miRNA調(diào)控
c）ceRNA之間存在相互調(diào)控關(guān)系，且表達(dá)水平變化趨勢(shì)一致

ceRNA研究意義？

ceRNA是除miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)之外的另一個(gè)涉及基因種類更多，調(diào)控網(wǎng)絡(luò)更龐大RNA分子間調(diào)控模式。有助于從更深層面上挖掘基因功能和調(diào)控機(jī)制，便于更深入全面地了解很多生物學(xué)現(xiàn)象，比如ceRNA在生理/病理?xiàng)l件下發(fā)揮了非常重要的角色，有助于細(xì)胞發(fā)育、疾病的分子機(jī)理等很多重要的生物學(xué)現(xiàn)象進(jìn)行深入、全面地解析。

eg. 已有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)鍵抑癌基因PTEN受ceRNA（如PTEN假基因、VAPA，BCL11B等）的調(diào)控發(fā)生低表達(dá)，導(dǎo)致腦膠質(zhì)瘤、甲狀腺癌、黑色素瘤的發(fā)生。

ceRNA研究思路

自ceRNA假說提出之后，越來越多的科研工作者開始意識(shí)到該調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在生物學(xué)功能中的重要性。ceRNA繼miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)之后，開辟了轉(zhuǎn)錄組研究的另一個(gè)新領(lǐng)域，越來越多關(guān)于ceRNA研究的paper出現(xiàn)在Nature、Science、Cell等頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊上，研究?jī)?nèi)容涉及多個(gè)領(lǐng)域，如胚胎干細(xì)胞發(fā)育、病毒與宿主互作、癌癥發(fā)生和發(fā)展等。小編通過對(duì)若干ceRNA典型paper的研讀，總結(jié)了一套ceRNA研究的大體思路，如下圖：

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