2016年4月20日

基因組學(xué)正在改變腫瘤研究，其最終目標(biāo)是推進(jìn)癌癥的診斷、治療、監(jiān)控及最終的篩查方式。Illumina的腫瘤業(yè)務(wù)營(yíng)銷(xiāo)副總裁John Leite介紹了這一領(lǐng)域的最新進(jìn)展，以及隨著今天的研究轉(zhuǎn)化為臨床，他對(duì)未來(lái)的期望。

基因組學(xué)如何影響今天的腫瘤研究？

癌癥通常是按照其形態(tài)來(lái)分類(lèi)的，這指的是病理學(xué)家在顯微鏡下看到的內(nèi)容。如今，我們的癌癥分類(lèi)依據(jù)開(kāi)始從形態(tài)特征轉(zhuǎn)變?yōu)楦�有效治療的方式，而發(fā)生的主要轉(zhuǎn)變?cè)诤艽蟪潭壬蠚w功于基因組研究。

我喜歡用的一個(gè)例子是骨髓增生異常綜合征（MDS），這是白血病的一種。MDS可分成很多亞類(lèi)，包括根據(jù)奧氏小體（auer rod）或環(huán)形鐵粒細(xì)胞（ring sideroblast）來(lái)分類(lèi)。這些子分類(lèi)對(duì)病理學(xué)家有用，因?yàn)樗麄冊(cè)陲@微鏡下能看到小的亞結(jié)構(gòu)。不過(guò)這些分類(lèi)對(duì)主治醫(yī)生的價(jià)值其實(shí)是相當(dāng)有限的。

與之相對(duì)的是根據(jù)Deletion 5q來(lái)分類(lèi)，這是MDS的一種，其中5號(hào)染色體部分缺失。這種分類(lèi)對(duì)醫(yī)生如何治療患者是十分有意義的，因?yàn)楦鶕?jù)遺傳組分，患者通常對(duì)來(lái)那度胺(Revlimid)這種藥物反應(yīng)良好。隨著更多癌癥有了遺傳分類(lèi)，我們看到這一趨勢(shì)涌現(xiàn)。基因組學(xué)正幫助我們根據(jù)遺傳標(biāo)志物來(lái)定義疾病，這些標(biāo)志物可能激發(fā)腫瘤惡變，可作為治療靶點(diǎn)。

Illumina正成為這一領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)力量，它開(kāi)發(fā)從試劑盒到儀器和軟件的研究方案，同時(shí)也在努力進(jìn)步，以改善未來(lái)的腫瘤診斷、預(yù)后、治療和監(jiān)控。我們追求獲監(jiān)管批準(zhǔn)的產(chǎn)品，參與一些臨床試驗(yàn)，并與制藥公司合作，以開(kāi)發(fā)與他們的療法相配合的伴隨診斷。

誰(shuí)是Illumina的主要客戶？

我們總體來(lái)說(shuō)將目標(biāo)放在轉(zhuǎn)化研究市場(chǎng)，我們?cè)谂�力滿足研究人員的需求，他們正幫助建立新一代的癌癥干預(yù)、癌癥診斷工具和癌癥療法。我們的目標(biāo)是為他們提供解決方案，這些方案將經(jīng)受臨床市場(chǎng)所需的嚴(yán)峻考驗(yàn)。我們希望向我們的轉(zhuǎn)化客戶合理地保證，盡管他們今天用的是僅供科研使用（RUO）的解決方案，但在不久的將來(lái)將看到體外診斷（IVD）檢測(cè)，正如TruSight Tumor試劑盒。

TruSight Tumor 15是一個(gè)項(xiàng)目中的一部分，其中技術(shù)、平臺(tái)和方案作為一個(gè)整體的IVD路線。TruSight Tumor 15利用新一代測(cè)序（NGS）技術(shù)對(duì)15個(gè)實(shí)體瘤中常常突變的基因進(jìn)行全面評(píng)估。我們最近向合作伙伴宣布，我們有這個(gè)檢測(cè)的僅供臨床試驗(yàn)使用（IUO）版本，適合臨床試驗(yàn)使用。Amgen是我們最近簽約的合作伙伴，它將在腫瘤發(fā)展計(jì)劃中使用TruSight Tumor 15的IUO版本。

腫瘤學(xué)是一個(gè)如此廣泛的領(lǐng)域。就應(yīng)用而言，Illumina關(guān)注哪一方面？

體細(xì)胞變異是Illumina腫瘤業(yè)務(wù)的基礎(chǔ)。我們這方面的產(chǎn)品包括TruSight Tumor 15。我們也在開(kāi)發(fā)另一種檢測(cè)，TruSight Tumor 170，它將在今年晚些時(shí)候推出，作為我們簡(jiǎn)化、標(biāo)準(zhǔn)化和整合體細(xì)胞變異鑒定的整個(gè)過(guò)程中的一部分。體細(xì)胞變異的鑒定對(duì)患者分配到適當(dāng)?shù)陌邢蛑委熁蚪M合治療至關(guān)重要。我們期待成為這一領(lǐng)域的市場(chǎng)領(lǐng)導(dǎo)者。

我對(duì)免疫腫瘤學(xué)也感到很興奮，我們正非常迅速地在這個(gè)新興應(yīng)用上打造核心能力。最近一些側(cè)重于不同免疫療法的臨床試驗(yàn)表明，一些本來(lái)預(yù)后較差的患者有了非常有希望的治療結(jié)果。

在免疫腫瘤學(xué)，人們必須評(píng)估許多不同的參數(shù)，才能從整體上了解患者的免疫系統(tǒng)如何與癌癥相互作用，并確定他們是否適合免疫治療。例如，新抗原檢測(cè)可能表明一些患者適合接種疫苗或T細(xì)胞療法，并利用全外顯子組測(cè)序（WES）來(lái)確定。Illumina是WES的市場(chǎng)領(lǐng)導(dǎo)者，我們的定位是提供最有競(jìng)爭(zhēng)力的研究工具，幫助您開(kāi)發(fā)方案，確定免疫治療的良好候選目標(biāo)。

腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞是另一個(gè)參數(shù)，可協(xié)助預(yù)測(cè)患者將如何應(yīng)答治療。包含這些淋巴細(xì)胞（也就是滲透到腫瘤的免疫細(xì)胞）的腫瘤，通常意味著更積極的結(jié)果，因?yàn)樗鼈兊拇嬖谝馕吨�患者的免疫系統(tǒng)參與對(duì)抗癌癥。這個(gè)參數(shù)可通過(guò)基因表達(dá)來(lái)評(píng)估，而研究人員也可利用Illumina的轉(zhuǎn)錄組或RNA-Seq方案來(lái)開(kāi)發(fā)診斷工具，在今后用于此類(lèi)分析。

現(xiàn)在的整體問(wèn)題還有哪些炎癥過(guò)程參與了個(gè)別病例。這也是基因表達(dá)的問(wèn)題，研究人員可利用Illumina產(chǎn)品線中的RNA-Seq或RNA Access這兩種方案開(kāi)展研究。

此外，還有一些免疫調(diào)控基因被癌癥所利用，以“規(guī)避”個(gè)體的免疫系統(tǒng)。這些基因包括PD1、PDL 1和CTLA-4。這些基因的表達(dá)是腫瘤采用的一種策略，以逃避免疫細(xì)胞的檢測(cè)。Illumina的RNA-Seq和RNA Access同樣適用于這一領(lǐng)域的研究。

我認(rèn)為，WES和Illumina RNA方案的組合是一種非常強(qiáng)大的研究工具，因?yàn)槟憧梢匝芯棵庖呦到y(tǒng)的多個(gè)參數(shù)，廣泛了解癌癥的環(huán)境，以及癌癥可能如何應(yīng)對(duì)某些免疫療法。我認(rèn)為Illumina有望獨(dú)家為免疫腫瘤學(xué)帶來(lái)簡(jiǎn)化而強(qiáng)大的研究方案。

了解Illumina的腫瘤研究相關(guān)產(chǎn)品

基因組學(xué)是否將在患者旅程的每一步發(fā)揮作用？如何發(fā)揮作用？

第一個(gè)問(wèn)題始終是 – 這名個(gè)體是否患有癌癥？我認(rèn)為，與之前討論過(guò)的形態(tài)學(xué)相比，基因組學(xué)將提供方案，對(duì)疾病分類(lèi)，并真正告知醫(yī)生 – 這名特定患者的疾病驅(qū)動(dòng)因素是什么，從而實(shí)現(xiàn)更好的診斷。

具體而言，我們希望提供的是體細(xì)胞變異的評(píng)估，利用TruSight Tumor 15的IVD版本對(duì)組織進(jìn)行評(píng)估，若沒(méi)有足夠的活檢材料，可利用循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）的方案。

在診斷之后，下一個(gè)問(wèn)題是 – 患者的整體風(fēng)險(xiǎn)狀況怎樣？這是一種低風(fēng)險(xiǎn)、中等風(fēng)險(xiǎn)還是高風(fēng)險(xiǎn)的癌癥？許多基因具有預(yù)后意義。你可以利用臨床因素的組合，以及檢測(cè)到的突變，了解患者的整體風(fēng)險(xiǎn)狀況。

我們相信，這些知識(shí)最終將帶來(lái)更多個(gè)性化的治療選擇，這是旅程的下一步。我們希望能快速準(zhǔn)確地分配療法。例如，在診斷出Deletion 5q的情況下，MDS患者可根據(jù)遺傳圖譜來(lái)選擇使用藥物Revlimid。這樣的例子還有很多，如肺癌，其中多個(gè)基因（如EGFR、ALK）的突變可能需要選擇特定的抑制劑。

越來(lái)越多的靶向藥物出現(xiàn)，終有一天，我們能使用IVD版本的TruSight Tumor 170這樣的工具，為患者選擇適當(dāng)?shù)寞煼ǎ�或確定適合的臨床試驗(yàn)。

一旦患者接受治療，你隨后想知道，這是不是依據(jù)患者的一切信息而選擇的適當(dāng)療法？根據(jù)疾病的特定遺傳驅(qū)動(dòng)因素，根據(jù)任何生殖系變異，它們可能改變患者響應(yīng)或代謝藥物的方式，或者對(duì)藥物有某種不良反應(yīng)。

我們也在評(píng)估ctDNA，以監(jiān)控治療后或手術(shù)后的干預(yù)。如果我們能確定患者癌癥的單個(gè)突變克隆，我們也能監(jiān)控血液中的這些相同變異。在連續(xù)治療或干預(yù)后，我們期望變異被清除，不會(huì)再次出現(xiàn)，因?yàn)檫@可能與復(fù)發(fā)相關(guān)。如果我們?cè)俅慰吹阶儺悾�這也許是一個(gè)早期警告信號(hào)，提示人們改變療法或以不同的方式干預(yù)。

您認(rèn)為這個(gè)領(lǐng)域接下來(lái)將如何發(fā)展？

Illumina正致力于擴(kuò)大我剛才討論的“持續(xù)關(guān)懷”。部分得益于ctDNA的工作，我們?nèi)缃衲軌蚩紤]這個(gè)持續(xù)過(guò)程的較早期階段 – 篩查。這是成立GRAIL的主要推動(dòng)力。GRAIL的目標(biāo)是利用ctDNA鑒定癌癥，在任何成像或組織學(xué)證據(jù)出現(xiàn)之前對(duì)癌癥的分子證據(jù)進(jìn)行篩查。對(duì)于腫瘤學(xué)而言，這是十分激動(dòng)人心的，因?yàn)槲覀冎�道早期檢測(cè)與最終的成功結(jié)果密切相關(guān)。

還有其他的問(wèn)題。一個(gè)人的癌癥將如何發(fā)展？他們是否會(huì)復(fù)發(fā)？整體的生存概覽如何？除了患者，他們的家人是否有風(fēng)險(xiǎn)？如果我負(fù)責(zé)一個(gè)癌癥中心或國(guó)家的醫(yī)療保健計(jì)劃，我從群體的角度看待這些患者，那么我會(huì)問(wèn)，我該如何適當(dāng)且經(jīng)濟(jì)地管理這個(gè)群體？

這些類(lèi)型的問(wèn)題真正激勵(lì)著我在Illumina的工作，雖然它們目前只是潛在的方向，仍處于理論階段，但有著巨大的社會(huì)意義。（生物通譯）