伴隨診斷（Companion diagnostics，CDx）是指體外診斷的設備或成像工具，能夠為相應治療產(chǎn)品的安全性和有效性提供重要的信息。如今，伴隨診斷已成為腫瘤學家不可或缺的工具。因此，分析師預計，全球伴隨診斷市場到2019年有望達到87.3億美元。

在臨床試驗中，利用伴隨診斷來指導治療，可鑒定出最有可能響應特定療法的患者群體，從而改善治療反應。這些檢測不僅能指示分子靶點的存在，還能提示治療的脫靶效應，預測與藥物相關(guān)的毒性和副作用。

對于制藥公司而言，在藥物開發(fā)的過程中使用伴隨診斷可以提高藥物的成功率。之前，一項研究曾經(jīng)調(diào)查了1998-2012年間非小細胞肺癌藥物開發(fā)過程中臨床試驗失敗風險。研究人員分析了199種藥物化合物的676個臨床試驗。

數(shù)據(jù)顯示，III期臨床試驗的失敗是藥物獲批的最大障礙，其總體成功率只有28%。不過，在生物標志物指導的試驗中，成功率達到62%。研究人員通過數(shù)據(jù)分析得出結(jié)論，在III期藥物開發(fā)過程中使用伴隨診斷檢測可明顯提高臨床成功的機會。

監(jiān)管考慮

據(jù)美國FDA腫瘤治療產(chǎn)品部門的監(jiān)管專員Patricia Keegen博士介紹，如果新藥物作用于特定的基因或生物學靶點，但這個靶點只存在于部分患者體內(nèi)，那么FDA需要伴隨診斷檢測。這種檢測能夠確定哪些個體將受益于治療，而哪些患者無法受益，甚至可能受到傷害。FDA將伴隨診斷劃到III類設備，需要最嚴格的醫(yī)療器械審批程序。

制藥公司與診斷公司之間的緊密合作已經(jīng)推動一些藥物和伴隨診斷同時獲得FDA批準。目前，市場上一些主要的檢測開發(fā)商包括羅氏診斷、雅培、安捷倫、QIAGEN、賽默飛世爾科技以及Myriad Genetics。

不過，基于NGS的檢測還未被批準用于癌癥的伴隨診斷。所有已批準的檢測包括PCR檢測、免疫組化和原位雜交技術(shù)。盡管FDA已批準Illumina的MiSeqDx測序儀用于囊性纖維化的篩查和診斷，“但將NGS用于靶向腫瘤藥物還必須克服多個挑戰(zhàn)，”DAKO顧問Jan Trøst Jørgensen評論道。

Illumina的MiSeqDx平臺、兩種囊性纖維化檢測以及一個文庫制備試劑盒已經(jīng)獲得FDA的上市前許可（premarket clearance）。這標志著新一代測序系統(tǒng)首次獲得FDA的批準。不過，F(xiàn)DA對MiSeqDx儀器平臺的審查采用de novo classification process，遵循的是新型低中度風險的醫(yī)療器械的審批程序。

Jørgensen博士進一步指出：“我們的靶向藥物開發(fā)已經(jīng)逐漸從‘一個生物標志物：一種藥物’的場景轉(zhuǎn)移到更加綜合的方法，有著多個生物標志物和藥物。這種‘新模式’將為在臨床中引入多重策略鋪平道路，包括基因表達芯片和新一代測序。”

Illumina認為，NGS代表了理想的方案，將腫瘤分析的模式從一系列單基因檢測轉(zhuǎn)變到多分析物的方法，帶來精確的腫瘤學。Illumina已經(jīng)與一些制藥公司結(jié)成了伙伴關(guān)系，以開發(fā)一種基于NGS的通用型腫瘤檢測系統(tǒng)。合作對象包括阿斯利康、楊森、賽諾菲和默克雪蘭諾。他們試圖重新定義腫瘤的伴隨診斷，重點是開發(fā)靶向治療臨床試驗所用的系統(tǒng)，以便推出一個多基因產(chǎn)品，用于療法的選擇。

2014年1月份，Illumina和Amgen宣布，他們將合作開發(fā)基于NGS的伴隨診斷，針對結(jié)直腸癌抗體Vectibix（帕尼單抗）。Illumina將在MiSeqDx儀器上開發(fā)伴隨診斷。Vectibix是一種抑制EGFR的單克隆抗體，不建議用于帶有KRAS突變或KRAS狀態(tài)未知的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。

Illumina表示，對于那些考慮用Vectibix治療的患者，美國FDA尚未批準伴隨診斷檢測，以評估KRAS的突變狀態(tài)。Illumina希望獲得美國和歐洲監(jiān)管部門的批準。Illumina和Amgen將驗證檢測平臺，而Illumina將推出商業(yè)化產(chǎn)品。

治療選擇

Foundation Medicine表示，它的癌癥基因組鑒定方法將幫助醫(yī)生發(fā)現(xiàn)那些驅(qū)動癌癥生長的改變，并確定靶向治療方案。它的第一個臨床產(chǎn)品，F(xiàn)oundationOne，拷問315個癌基因的完整編碼序列，以及28個在實體瘤中經(jīng)常發(fā)生重排和改變的基因中的內(nèi)含子。

這些基因經(jīng)過深度測序，以確定相關(guān)的可行動體細胞改變，包括單堿基改變，插入缺失、拷貝數(shù)改變以及基因融合。測序所產(chǎn)生的基因組圖譜與癌癥治療選擇工具互補，將每位患者與靶向療法和臨床試驗相匹配，以擴展治療方案。

隨著Foundation Medicine的NGS分析被越來越多地應用，最近的臨床報道也舉例說明，F(xiàn)oundationOne檢測所實現(xiàn)的全面基因組圖譜分析帶來了診斷再分類，使靶向藥物治療有了激動人心的臨床反應。在一些報道中，NGS發(fā)現(xiàn)了其他方法不可能發(fā)現(xiàn)的改變。

TRK融合癌癥

2015年7月，科羅拉多大學癌癥中心和Loxo Oncology在《Cancer Discovery》在線版上發(fā)表了一篇研究簡報，介紹了第一名原肌球蛋白受體激酶（TRK）融合癌癥的患者登記參加LOXO-101 I期臨床試驗。LOXO-101是一種口服的TRK激酶抑制劑，僅適用于TRK受體家族。

盡管作者表示TRK融合很少發(fā)生，但它們卻存在于多種腫瘤組織中。研究稱，一名晚期軟組織肉瘤的患者已經(jīng)全面轉(zhuǎn)移到肺部。醫(yī)生將患者的腫瘤標本提交給Foundation Medicine，以便利用FoundationOne Heme進行全面的基因組圖譜分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)她帶有TRK基因融合。患者于2015年3月參加LOXO-101的I期臨床試驗。經(jīng)過四個月的治療，CT掃描顯示最大的腫瘤幾乎完全消失。

FDA負責個性化醫(yī)療的官員Elizabeth Mansfield博士表示，關(guān)于腫瘤生物學的新知識的快速積累以及診斷技術(shù)的快速演化正在挑戰(zhàn)FDA，使其不斷重新定義對伴隨診斷的看法。如此看來，診斷檢測的合并似乎是不可避免的，以通過單個或少量檢測來獲得治療所需的所有信息。這是否意味著伴隨診斷檢測將融合NGS測序，讓我們拭目以待吧。

（作者：Patricia Fitzpatrick Dimond博士 / 生物通編譯）