一提起癌癥，人們往往談虎色變。的確，癌癥是全球發病和死亡的主要原因。據WHO統計，2012年有820萬例癌癥相關的死亡。所幸，DNA測序技術的快速發展正在改變我們對癌癥的認識，也在轉變癌癥的篩查、診斷和治療。

如今，新一代測序主要應用在癌癥預防和治療中的哪些方面？美國罕見病基因組研究所的研究人員不久前在《Frontiers in Genetics》雜志上進行了詳細介紹。在這篇文章中，他們回顧了新一代測序近期的科研和臨床應用，同時，他們強調了100%基因組測序的重要性，也就是測序高度重復的非編碼序列。

利用新一代測序（NGS）技術，人們已經完成了多種癌癥的外顯子組測序和基因組測序，并提出了癌癥分型的新標準。以乳腺癌為例，癌癥基因組圖譜（Cancer Genome Atlas）測序了510個乳腺癌外顯子組，將其分為四個亞型：luminal A、 luminal B、HER2-enriched和basal-like。

測序所產生的信息讓醫生能夠做出更好的診斷和治療決策。在過去，乳腺癌是通過乳腺X光檢查、體檢和組織學來診斷的。BRCA1、BRCA2及其他生物標志物的發現讓遺傳學成為一個重要的考慮因素。如今，一些市售的芯片型檢測能夠根據生物標志物對乳腺癌進行更準確的分型。與診斷的改進相對應，癌癥相關基因的鑒定也促進分子靶向療法的開發，如赫賽汀，這是第一個特異針對HER2+乳腺癌的療法。

隨著NGS的成本接近1000美元，群體規模的基因組篩查也成為可能。一些研究人員用Illumina的HiSeq平臺來檢測腫瘤細胞系中的BRCA1、BRCA2和TP53。在這些研究中，NGS分析鑒定出所有已知的變異，且敏感性和特異性高于傳染的診斷方法，證明了NGS作為診斷工具的有效性。同時，NGS生成的數據還允許基因相互作用的復雜分析。

目前，NGS在臨床診斷中的應用可以分為三種方法：基因集合、全外顯子組測序（WES）和全基因組測序（WGS）。在這些方法中，基因集合的應用時間最長，目前美國有超過16個實驗室用它來檢測遺傳性癌癥。這些集合的診斷率在20-51%，與外顯子組或基因組方法相當。利用外顯子組分析來診斷線粒體呼吸疾病和智力障礙，診斷率分別為60%和16%。其他基于外顯子組分析的診斷率約在25-30%。基于基因組的診斷還相對較新，目前評估它的研究比較少。作者認為，隨著我們對基因組的了解加深，診斷率將更高。

在治療方面，NGS發現了數百個與癌癥相關的基因，勢必會揭開新的治療靶點。如今，靶向治療已經大大改變了許多癌癥的治療和管理。最著名的例子就是格列衛（imatinib），慢性粒細胞白血病的治療劑（BCR-ABL）；以及赫賽汀（trastuzumab），針對HER2陽性的乳腺癌。另一個有希望的靶向治療是對去勢難治性前列腺癌進行信號指導的雄激素受體治療，這將讓腫瘤增殖通路失活并抑制癌癥發展。

由于循環腫瘤DNA（ctDNA）可被輕松獲取，測序ctDNA成為分析腫瘤負荷和治療效果的另一種有吸引力的方法。Murtaza等人測序了乳腺癌、肺癌和卵巢癌患者的ctDNA，以非侵入性的方法追蹤了腫瘤基因組中的突變。此外，Dawson等人還證明，ctDNA的敏感性超過了其他的循環標志物。這些結果表明，ctDNA的NGS分析擁有篩查、診斷和臨床決策的巨大潛力。

當然，研究人員和臨床醫生還面臨許多挑戰。隨著大量數據的生成，醫療保健機構需要新的策略來解釋數據。此外，由于醫療保健供應商、生物醫藥行業、保險公司以及學術研究之間存在著復雜的關系，測序普及的經濟影響還不是很清楚。

最后作者還強調了100%基因組測序的重要性。研究表明，對非編碼區域的研究有助于我們了解腫瘤發生的過程。完整的基因組測序也能揭示癌癥中的表觀遺傳學改變，這在過去是無法獲得的。（生物通 薄荷）

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Clinical applications of next generation sequencing in cancer: from panels, to exomes, to genomes