8月30日，中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院營養(yǎng)科學(xué)研究所翟琦巍研究組在國際學(xué)術(shù)期刊The FASEB Journal 正式發(fā)表了題為Down-regulation of Risa improves insulin sensitivity by enhancing autophagy 的研究論文。該研究在SIRT1基因的啟動子區(qū)發(fā)現(xiàn)了一個長鏈非編碼RNA (long noncoding RNA, lncRNA) Risa，并通過細(xì)胞和動物實驗研究發(fā)現(xiàn)下調(diào)Risa能夠增強自噬、改善胰島素敏感性。

　　在血糖升高時，胰島β細(xì)胞會分泌胰島素，作用于肝臟、肌肉、脂肪等器官或組織，促進(jìn)葡萄糖的攝入并減少葡萄糖的輸出，從而把血糖降低到適當(dāng)?shù)乃�平。�?dāng)胰島素作用的靶器官或靶組織不能對胰島素產(chǎn)生正常的響應(yīng)時，就稱為胰島素抵抗或胰島素敏感性下降。胰島素抵抗是代謝綜合征和2型糖尿病的主要特征。緩解胰島素抵抗或改善胰島素敏感性是改善代謝綜合征和防治2型糖尿病的重要途徑。但深入調(diào)節(jié)胰島素敏感性的分子機(jī)制和改善胰島素敏感性的新方法還有待研究。

　　翟琦巍研究組前期研究發(fā)現(xiàn)SIRT1可以調(diào)控胰島素敏感性(Cell Metab. 2007)，后續(xù)發(fā)現(xiàn)了調(diào)控SIRT1的轉(zhuǎn)錄因子CLOCK/BMAL1和小RNA miR-181a都可以調(diào)控胰島素敏感性(Endocrinology 2016; Hepatology 2014; Diabetologia 2012)。但長鏈非編碼RNA在胰島素敏感性調(diào)控中的作用還不清楚。

　　該研究中，翟琦巍指導(dǎo)的博士生王元高等研究發(fā)現(xiàn)，通過轉(zhuǎn)錄組等相關(guān)的數(shù)據(jù)分析，在Sirt1基因的啟動子區(qū)發(fā)現(xiàn)了一個未知轉(zhuǎn)錄本，深入的研究顯示該轉(zhuǎn)錄本是一個長鏈非編碼RNA，并將其命名為Risa(Regulator of Insulin Sensitivity and Autophagy)。在原代肝細(xì)胞和C2C12肌肉細(xì)胞中過表達(dá)Risa，可以顯著抑制胰島素信號通路，導(dǎo)致胰島素抵抗；同時，過表達(dá)Risa也會導(dǎo)致細(xì)胞自噬(autophagy)途徑受阻。反之，在原代肝細(xì)胞中下調(diào)Risa的表達(dá)，可以緩解胰島素抵抗，細(xì)胞的自噬也會顯著增強，并且胰島素敏感性的增強依賴于自噬。隨后的小鼠實驗也發(fā)現(xiàn)了下調(diào)Risa的表達(dá)，能顯著增強自噬，緩解胰島素抵抗。在ob/ob糖尿病模型小鼠中，尾靜脈注射表達(dá)特異性靶向Risa的siRNA的腺病毒，可以顯著下調(diào)Risa的表達(dá)水平，促進(jìn)自噬，并改善小鼠的血糖水平和胰島素敏感性。

　　該研究在細(xì)胞和動物水平上首次揭示了長鏈非編碼RNA能夠調(diào)控胰島素敏感性，拓展了對胰島素敏感性調(diào)控機(jī)理的了解，為胰島素抵抗相關(guān)疾病的防治提供了新的思路和潛在靶點。

　　該研究工作得到了科技部、國家自然基金和中科院等項目經(jīng)費的支持。

原文摘要：Down-regulation of Risa improves insulin sensitivity by enhancing autophagy

It has been reported that some small noncoding RNAs are involved in the regulation of insulin sensitivity. However, whether long noncoding RNAs also participate in the regulation of insulin sensitivity is still largely unknown. We identified and characterized a long noncoding RNA, regulator of insulin sensitivity and autophagy (Risa), which is a poly(A)(+) cytoplasmic RNA. Overexpression of Risa in mouse primary hepatocytes or C2C12 myotubes attenuated insulin-stimulated phosphorylation of insulin receptor, Akt, and Gsk3β, and knockdown of Risa alleviated insulin resistance. Further studies showed that overexpression of Risa in hepatocytes or myotubes decreased autophagy, and knockdown of Risa up-regulated autophagy. Moreover, knockdown of Atg7 or -5 significantly inhibited the effect of knockdown of Risa on insulin resistance, suggesting that knockdown of Risa alleviated insulin resistance via enhancing autophagy. In addition, tail vein injection of adenovirus to knock down Risa enhanced insulin sensitivity and hepatic autophagy in both C57BL/6 and ob/ob mice. Taken together, the data demonstrate that Risa regulates insulin sensitivity by affecting autophagy and suggest that Risa is a potential target for treating insulin-resistance-related diseases.-