Champalimaud未知事務研究中心(Champalimaud Centre for the Unknown)的科學家們的研究發現了減少內臟脂肪(肥胖中積累的脂肪類型)的潛在新治療途徑，內臟脂肪與心血管疾病和不同類型的癌癥有關。發表在《自然》(Nature)雜志上的這些發現，展示了已知的第一個神經免疫過程，大腦信號通過內臟脂肪儲存指導免疫功能。腦脂肪回路的發現為對抗肥胖和肥胖相關疾病提供了幾種新方法。

葡萄牙Champalimaud研究項目的首席研究員兼聯合主任Henrique Veiga-Fernandes博士解釋說:“過多的內臟脂肪非常危險，同時也很難消除。在這個項目中，我們的團隊開始探索天然的減少它的機制，希望發現潛在的臨床應用。”

論文中，作者總結道，“我們的工作建立了一個器官間和多組織通信回路，整合了神經和間充質信號，協調ILC2功能和肥胖。”

肥胖與不少于13種癌癥有關，包括兩種最常見的癌癥，乳腺癌和結直腸癌，以及心血管疾病，這是全球死亡的主要原因。最有害的肥胖類型是由所謂的深層脂肪的過度積累引起的。與皮下脂肪儲存直接位于皮膚下相反，深層脂肪儲存在腹腔內，它們包裹著重要器官。在正常數量下，內臟脂肪支持各種基本功能，如生殖。然而，如果過量，就會產生不健康水平的蛋白質和激素，對周圍的組織和器官產生負面影響。

來自交感神經和免疫細胞的信號調節脂肪細胞，因此有助于脂肪組織生物學，作者寫道“神經和免疫系統之間的相互作用最近已經成為宿主防御和炎癥的重要調節因素。”

內臟脂肪看起來是一個統一的黃色腫塊，但它實際上是一個復雜的、異質性的組織。除了脂肪細胞，內臟脂肪還含有神經纖維和許多不同類型的細胞，包括免疫細胞。然而，正如作者進一步指出的，“目前還不清楚神經元和免疫細胞是否在腦-體軸協調新陳代謝和肥胖。”

Champalimaud研究團隊對一種名為ILC2(2型先天淋巴樣細胞)的免疫細胞特別感興趣。研究第一作者Ana Filipa Cardoso博士解釋說:“ILC2s對于許多組織和器官的各種免疫功能都是必不可少的，包括維持脂肪組織的整體健康。然而，我們不知道是哪些細胞控制內臟脂肪中的ILC2s，以及它們使用什么分子信息進行交流。”

此前實驗室的結果顯示，在肺中，神經系統直接控制ILC2s的活動。該團隊希望在內臟脂肪中發現類似的機制，但相反，他們對性腺脂肪組織(GAT)中內臟脂肪的研究發現了完全不同的東西。“神經元和免疫細胞沒有相互交流，”Cardoso回憶道。“所以我們調查了組織中的其他候選者，最終發現了一個意想不到的‘中間人’。”

值得注意的是，直到最近，動物內臟脂肪中神經免疫溝通的關鍵媒介一直被認為只是一個旁觀者。Veiga-Fernandes說:“直到大約十到二十年前，間充質細胞(MSCs)一直被廣泛忽視。普遍的觀點是，它們主要是制造組織的支架，其他細胞將在上面‘工作’。然而，科學家們后來發現間充質干細胞發揮著多種重要的積極作用。”

通過一系列復雜的實驗，研究人員確定了所有步驟中的指令鏈和分子信息交換。“它從神經信號到間充質干細胞開始。然后MSCs向ILC2s發送信息，ILC2s通過命令脂肪細胞提高其脂肪代謝水平做出反應，”Cardoso總結道。

Veiga-Fernandes補充說:“就好像神經細胞和免疫細胞說的不是同一種語言，MSCs充當了翻譯。從更大的背景來看，這是有道理的。MSCs有效地構成了組織的‘生態系統’，因此它們處于完美的位置，可以微調其他細胞的活動。”

一旦研究小組確定了局部脂肪燃燒回路，他們就開始詢問是什么驅動了內臟脂肪儲存的神經活動。“內臟脂肪中的神經纖維屬于所謂的外周神經系統，”Cardoso解釋說。“它負責各種生理過程，比如調節血壓。但周圍神經系統并不是老大。它是由大腦所屬的中樞神經系統驅動的。所以我們接下來問‘哪個大腦結構處于指揮鏈的最頂端?’”

該團隊確定了下丘腦內的一個區域，稱為下丘腦室旁核(PVH)作為來源。這個結構位于大腦底部附近，是從新陳代謝到生殖、胃腸和心血管功能等一系列不同過程的控制中心。

“這一發現意義重大，”Veiga-Fernandes說。“這是第一個跨身體神經元回路將大腦信息轉化為肥胖相關免疫功能的清晰例子。這也提出了許多新的問題。例如，是什么觸發PVH發出‘脂肪燃燒’命令?它與行為有關嗎，比如吃特定的食物或鍛煉?還是依賴于體內的代謝信號?還是兩個?這是一塊白色的畫布，我們不知道它是什么，它非常迷人。”

“在這里，我們描述了一種神經間質單位，它通過腦內的Cadipose回路控制ILC2s、脂肪組織生理、代謝和肥胖，”該團隊總結道。“我們的結果確定了一種神經間質單位，它將來自長程神經元回路的線索轉換為脂肪駐留的ILC2功能，從而塑造宿主的新陳代謝和肥胖……我們的數據也可能提高我們對異常神經元和免疫功能如何與人類肥胖和代謝紊亂相關的理解。”

根據研究小組的說法，他們的結果為內臟脂肪燃燒操作提供了幾種可能的方法。“我們確定的多步軸為內臟脂肪代謝提供了許多切入點，”Cardoso指出。“我們現在可以開始思考如何利用這一新知識來對抗內臟肥胖，從而降低心血管疾病和癌癥的風險。”

這些努力已經在進行中。“這是我們目前正在追求的東西……”Veiga-Fernandes說。一家初創公司LiMM Therapeutics已經成立，總部設在Champalimaud未知事務研究中心。“在這樣一個項目中，最具挑戰性的事情是你真正在前沿工作。這已經不是免疫學了，也不是神經科學。你必須掌握跨學科或多學科的技術、方法和方法。有些甚至根本不存在，你必須從頭開始開發它們。然而，與此同時，概念上的挑戰令人振奮;我們真的是在探索未知”。

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原文檢索：Neuro-mesenchymal units control ILC2 and obesity via a brain-adipose circuit