最常見的頭頸部癌癥——口腔鱗狀細胞癌——和許多其他癌癥一樣，通常是在無害的情況下開始的。也許是口腔里的白色小塊，或者牙齦上的紅色小腫塊。容易被忽視，被淡化。但隨后情況發生了變化，這個小斑點變得更加不祥，開始生長，侵入結締組織。

那些在病情惡化之前有幸去看牙醫的病人，有機會阻止病變變成癌癥，或者至少可以確保在最有效的時候開始治療。但對于那些不那么幸運的人來說，前景可能是暗淡的:口腔鱗狀細胞癌(OSCC)的五年存活率大約是66%。每年有1萬多美國人死于口腔癌;吸煙者和飲酒者受到的打擊最大。

現在，波士頓大學亨利·m·戈德曼牙科醫學院的研究人員發現，將一種似乎刺激癌癥生長的蛋白質撥回——甚至從基因上刪除——可能有助于限制腫瘤的發展和擴散。他們說，他們的發現使這種蛋白質，一種被稱為賴氨酸特異性去甲基化酶1的酶，成為一個潛在的“藥物靶點”——醫生可以針對它進行化療和免疫腫瘤治療，以去除腫瘤。這項研究發表在2月份的《分子癌癥研究》(Molecular Cancer Research)雜志上。

根據美國疾病控制與預防中心(Centers for Disease Control and Prevention)的數據，考慮到至少三分之一的美國人不定期看牙醫，這一發現可能會成為那些錯過預防保健的人未來的救星。

“這些發現對口腔癌患者新的和可能更有效的治療有重要意義，”該研究的主要作者、SDM轉化牙科醫學助理教授Manish V. Bais說。“這項研究是開發新的突破性口腔癌治療方法的重要一步。”

SDM負責研究的副院長、這項研究的合著者瑪麗亞·庫庫魯辛斯卡(Maria Kukuruzinska)說，過去牙科學校很少深入研究頭頸部癌癥背后的科學，大多數研究都是在癌癥中心進行的。但這種情況正在改變，“在研究OSCC發展背后的科學時，牙科學校比傳統的癌癥中心有優勢，”她說，“因為我們可以獲得癌前病變，而癌癥中心基本上只看到出現完全發展的疾病的患者。”

幫助身體反擊:抗腫瘤免疫

Bais說，一旦OSCC成立，完全消除它的可能性很小。臨床醫生可以嘗試化療和放療，甚至切除腫瘤。“但是沒有治愈方法——你可以縮小腫瘤，但不能消除它，”Bais說。

在先前的研究中,姨發現lysine-specific demethylase 1 (LSD1)——酶通常在正常細胞和胚胎發育中扮演著關鍵角色失去控制,或者是“調節不當,”在各種癌癥,包括在頭部和頸部,以及那些在大腦中,食道、肝臟和肺。

“這種酶的表達隨著腫瘤的每個階段而上升，”Bais說，他也是波士頓大學多尺度和轉譯力學生物學中心的成員。“腫瘤越嚴重，這種蛋白質的表達就越高。”

在他的實驗室里，Bais開始測試如果LSD1被阻斷，舌頭上的腫瘤會發生什么變化。為了限制這種酶，研究人員要么通過操縱基因使LSD1有效地關閉，從而將其敲除，要么使用一種名為小分子抑制劑的藥物，這種藥物進入細胞并阻礙其正常功能。在治療其他癌癥的臨床試驗中，小分子抑制劑還沒有用于治療口腔癌。Bais發現，破壞LSD1可以抑制腫瘤的生長。

“腫瘤的攻擊性或不良行為下降了，”他說。“我們發現，當我們抑制這種蛋白質時，它會促進抗腫瘤免疫——我們的身體試圖自己戰斗。”

但是LSD1并不是腫瘤中唯一的麻煩制造者:當它被上調時，它擾亂了細胞通訊過程——河馬信號通路——yap——這通常有助于控制器官生長和組織再生。Bais說，YAP、LSD1和其他一些蛋白質就會陷入一個惡性循環，每一種蛋白質都會推動另一種蛋白質變得越來越有攻擊性和有害。“我們需要打破這個循環，”Bais說。

為了找到一種新的方法來實現這一目標，研究人員將抑制LSD1的努力與一種不同的抑制劑(一種叫做維蒂泊芬的藥物)結合起來。維替泊芬最初是為了幫助治療黃斑變性等嚴重的眼部疾病而開發的，目前正被其他研究人員用作一種潛在的癌癥治療方法，包括治療卵巢癌。Bais說，這種組合被證明是有效的。他還在混合物中加入了第三種藥物。Bais說，將LSD1抑制劑與一種幫助免疫系統中的白細胞殺死癌細胞的常見免疫治療藥物——一種稱為“程序性死亡1”配體抗體的免疫檢查點抑制劑聯合使用，“顯示出良好的反應。”

他說:“我們的發現為基于LSD1抑制的未來臨床研究提供了基礎，無論是單藥治療還是與其他藥物聯合治療人類口腔癌。”最近，美國國家牙科和顱面研究所(National Institute of Dental and Craniofacial Research)撥款260萬美元，推動了這項工作。“雖然我們的研究還處于臨床前階段，局限于老鼠和一些人體組織，但我們希望擴大到人類臨床試驗樣本。”

預測人類的成功

根據庫庫魯津斯卡的說法，拜斯對口腔癌生物學的關注也可能有助于開發更有效的其他未來治療方法。

“當你有一種可能顯示一些積極初步結果的藥物時，人們會非常興奮，但這些研究通常會轉向人類，花費數十億美元，然后最終失敗，”庫庫魯津斯卡說，他也是SDM博士前研究項目的主任和轉化牙科醫學教授。“如果你真正了解哪些途徑，哪些細胞過程受到這些抑制劑的影響，那么它就可以讓你提前預測在人類患者身上是否會取得成功。”

在波士頓大學，牙科學校有一個教學診所，并與波士頓大學醫學院及其主要教學醫院波士頓醫療中心共用一個校園。它也是布魯里大學頭頸癌癥項目的所在地，該項目將基礎科學研究人員與臨床醫生配對，以研究口腔癌的潛在機制，以及口腔疾病中心，一個多學科臨床研究合作機構。

“所以，我們可以考慮疾病攔截，”Kukuruzinska說。“也許還要考慮如何防止腫瘤的發生。”

有了診所和附近醫院的頭頸外科醫生，像Bais這樣的研究人員就可以在人體組織樣本上測試任何新的治療方法和方法。

“這是一個圣杯，”庫庫魯辛斯卡談到人類樣本時說。“我們可以通過捕捉腫瘤切片，并嘗試用不同的抑制劑治療它們，觀察它們對小分子抑制劑的反應。”

最終，隨著研究人員在個體患者的組織上試驗不同的療法，它也可能打開個性化、精準醫療的大門。庫庫魯辛斯卡說:“然后它會預測這個人是否可以通過這項研究得到治療。”“這是我們真正想要開發的東西。”

有學生參與了許多研究項目——其中三個是Bais論文的合著者，另一個是Thabet Alhousami (SDM’22)是主要作者——這意味著波士頓大學未來的牙醫將以更敏銳的眼光進入診所，尋找潛在的惡意的凹凸和污點。

“他們將能夠說，‘這是癌前病變或癌癥’，這將影響他們的診斷，”Bais說。“然后，在治療方面，因為他們現在知道什么可以起作用，什么免疫療法可以起作用，他們可以具體參考患者下一步應該去哪里。從長遠來看，它可以提高診斷和治療的質量。”