加州拉霍亞-斯克里普斯研究所與拉霍亞免疫學(xué)研究所合作，使用一種新的策略來(lái)識(shí)別和研究有助于拉沙病毒繁殖的宿主細(xì)胞蛋白質(zhì)，拉沙病毒會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的出血熱疾病。這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)導(dǎo)致治療這種疾病的潛在新藥物靶點(diǎn)。

拉沙病毒(LASV)在西非高度流行。該病毒通常通過(guò)接觸氣溶膠或受感染嚙齒動(dòng)物的糞便和分泌物傳播給人類(lèi)。感染者可發(fā)展為拉沙熱(LF)，這是一種發(fā)病率和死亡率較高的出血熱疾病。值得注意的是，許多LF幸存者經(jīng)歷了包括感覺(jué)-神經(jīng)聽(tīng)力損失在內(nèi)的長(zhǎng)期副作用。除了利巴韋林的超說(shuō)明書(shū)使用(其療效有限且有爭(zhēng)議)之外，沒(méi)有治療LF的方法，也沒(méi)有任何獲得許可的疫苗。

這項(xiàng)研究由Juan Carlos de la Torre博士與拉霍亞免疫學(xué)研究所的埃麗卡·奧爾曼·薩菲爾博士的實(shí)驗(yàn)室合作，發(fā)表在《科學(xué)》雜志上美國(guó)國(guó)家科學(xué)院學(xué)報(bào)(PNAS)于2022年7月18日。

為了確定有助于LASV復(fù)制的宿主細(xì)胞蛋白質(zhì)，研究人員實(shí)施了一種新的策略，將鄰近蛋白質(zhì)組學(xué)與使用非感染性細(xì)胞為基礎(chǔ)的LASV微小基因組系統(tǒng)相結(jié)合，該系統(tǒng)可以重現(xiàn)涉及LASV復(fù)制的分子過(guò)程。近距離蛋白質(zhì)組學(xué)將感興趣的蛋白質(zhì)與一種酶融合，用化學(xué)標(biāo)簽標(biāo)記附近的蛋白質(zhì)，這有助于它們的識(shí)別。

“病毒不是孤立的，”薩菲爾說(shuō)。“它們劫持并需要細(xì)胞中的分子來(lái)達(dá)到自己的目的。”

De la Torre將這一過(guò)程比作社交網(wǎng)絡(luò)可以“留下互動(dòng)的痕跡”，并提供有關(guān)人們可能如何相互聯(lián)系的信息，例如，兩個(gè)用戶(hù)是否位于同一個(gè)城市或同一個(gè)家庭，或者他們是否是家庭成員或熟人。

“就像社交媒體用戶(hù)一樣，蛋白質(zhì)之間的一些相互作用是有意義的，你可以推斷兩者之間的關(guān)系，”他說(shuō)。“其他蛋白質(zhì)相互作用是偶然或偶然的，沒(méi)有任何意義，但對(duì)許多其他人來(lái)說(shuō)，需要進(jìn)一步的研究來(lái)揭示它們的生物學(xué)意義。”

通過(guò)這種結(jié)合的方法，他們能夠識(shí)別出42種可能在LASV的復(fù)制和擴(kuò)散中發(fā)揮作用的細(xì)胞蛋白。其中一個(gè)宿主蛋白GSPT1可能是一個(gè)潛在的藥物靶點(diǎn)，CC-90009是一個(gè)特異性靶向和降解GSPT1的藥物，表現(xiàn)出對(duì)LASV的抗病毒活性，但沒(méi)有細(xì)胞毒性。CC-90009目前正處于治療急性髓系白血病的1期臨床開(kāi)發(fā)階段，這提高了它被重新用作對(duì)抗LASV的抗病毒藥物的可能性。

De la Torre指出，由于這種識(shí)別病毒-宿主細(xì)胞蛋白相互作用的方法可以在沒(méi)有活的、有傳染性的LASV的情況下完成，因此這種策略不需要生物安全級(jí)別4 (BSL4)實(shí)驗(yàn)室，而B(niǎo)SL4實(shí)驗(yàn)室的操作成本很高。

他說(shuō):“我們認(rèn)為，我們使用的實(shí)驗(yàn)方法可以作為任何其他高致病性病毒的參考標(biāo)準(zhǔn)。”“你必須改變成分，但從概念上講，同樣的方法可能適用于任何需要BSL4的高致病性病毒。”

此外，de la Torre說(shuō)，LASV復(fù)制所需的宿主細(xì)胞蛋白質(zhì)的鑒定可以促進(jìn)目前用于其他適應(yīng)癥的藥物作為對(duì)抗LASV的抗病毒藥物的再利用。

“這提供了一個(gè)優(yōu)勢(shì)，”他說(shuō)，“因?yàn)橄癜２├�和拉沙這樣的疾病局限于特定的地理區(qū)域，使得制藥公司不太可能開(kāi)發(fā)專(zhuān)門(mén)針對(duì)這些疾病的藥物。值得注意的是，拉沙病毒和埃博拉病毒共享一些宿主細(xì)胞蛋白，這可能有助于開(kāi)發(fā)針對(duì)這兩種病毒使用的宿主因子的廣譜抗病毒藥物。”

他指出，LASV的更好治療也可能對(duì)西非以外地區(qū)產(chǎn)生影響，因?yàn)閬?lái)往于LASV流行地區(qū)的旅行增加已導(dǎo)致將LF病例輸入西非以外的大都市區(qū)。

他說(shuō):“在西非從事人道主義援助的人，無(wú)論是臨床工作還是社會(huì)工作，都可能受到感染，返回家園，然后出現(xiàn)癥狀。”“在西非以外的許多國(guó)家，不熟悉LF的醫(yī)生認(rèn)為這種疾病是瘧疾，并進(jìn)行治療。當(dāng)這不起作用時(shí)，當(dāng)他們意識(shí)到疾病是什么時(shí)，通常已經(jīng)太晚了。”

文章標(biāo)題

Proximity interactome analysis of Lassa polymerase reveals eRF3a/GSPT1 as a druggable target for host-directed antivirals