德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的研究人員在《自然-細胞生物學》雜志上發表了一項研究，詳細介紹了一種以前無法解釋的細胞死亡類型：Disulfidptosis（雙硫死亡），這可能為新型癌癥治療策略打開大門。 

Disulfidptosis（雙硫死亡）具體來說就是，當SLC7A11蛋白高表達的細胞遭受葡萄糖饑餓時，就會觸發雙硫死亡，在臨床前模型中，用葡萄糖轉運體抑制劑（GLUT抑制劑）治療可誘導SLC7A11蛋白高表達的癌細胞發生雙硫死亡，有效抑制腫瘤生長，且對正常組織無明顯毒性。

這項研究由甘波誼教授和陳俊杰教授領導完成。這一研究組2020年同樣發表在Nature Cell Biology雜志上的一篇論文中，發現通過胱氨酸轉運蛋白SLC7A11攝取的胱氨酸在細胞內被還原為半胱氨酸需要消耗大量的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸NADPH。

“癌細胞依賴SLC7A11輸入胱氨酸來維持氧化還原平衡和細胞生存。然而，這也暴露了slc7a11高的癌細胞的一個致命弱點，因為這些細胞依賴葡萄糖來解決它們的二硫化物過載問題，餓死這些細胞的葡萄糖會使它們被有毒的二硫化物分子所淹沒，導致細胞迅速死亡，”Gan說。

許多癌癥，如肺癌和腎癌，都有SLC7A11的過表達，它編碼胱氨酸轉運體。此前的論文就表明，某些癌細胞可能容易受到葡萄糖轉運蛋白抑制劑的治療，因為它們的SLC7A11高表達，并因此對細胞外葡萄糖“上癮”。

SLC7A11蛋白導入胱氨酸，這是一種重要的氨基酸，可以促進腫瘤生長，但胱氨酸和其他二硫化物分子水平升高可能是有毒的。為了調節這種平衡，細胞被迫使用NADPH分子將有毒的二硫化物迅速轉化為其他無毒分子。NADPH主要由葡萄糖提供，因此切斷葡萄糖供應會導致二硫分子的積累和細胞死亡。

這一過程背后的確切機制此前并不為人所知。據Gan說，這項新研究通過展示一種以前未被描述的細胞死亡形式，闡明了這一主題。

細胞凋亡是最著名的細胞死亡機制之一，它可以由內部或外部觸發，導致caspases的激活，caspases通過切割關鍵蛋白質來殺死細胞。近年來另一種高度研究的細胞死亡途徑是鐵死亡，這是由脂質過氧化物的積累引起的。

雙硫死亡不同于其他細胞死亡機制，因為它與肌動蛋白細胞骨架有關，這是一種對維持細胞形狀和存活至關重要的細胞結構。肌動蛋白細胞骨架由肌動蛋白絲組成，肌動蛋白絲賦予細胞整體的形狀和結構。

這項新研究揭示，在葡萄糖缺乏的SLC7A11-high癌細胞中，大量積累的二硫化物分子導致肌動蛋白細胞骨架蛋白之間的異常二硫化物鍵合，干擾其組織，最終導致肌動蛋白網絡崩潰和細胞死亡。

許多癌癥療法都是通過細胞凋亡來殺死癌細胞。然而，許多癌細胞找到了逃逸方法，逃避誘導的凋亡，導致治療耐藥和疾病復發。這些發現表明，以二硫化物為目標值得作為一種癌癥治療方法進一步研究。

“這一重要發現有望激發對其他治療方法無效且對細胞凋亡有抗性的癌癥的二硫誘導治療。因為SLC7A11在許多癌癥中都是高表達的，所以在不影響正常細胞的情況下，可能存在抑制葡萄糖轉運蛋白并在這些細胞中誘導二硫化物的治療窗口。”

Gan表示，這項研究的下一個方向包括調查在其他條件下如何啟動雙硫死亡，以及哪些額外的途徑在觸發它中發揮作用。對這些機制的進一步了解可以為癌癥治療提供更多的靶點。

文章標題

Actin cytoskeleton vulnerability to disulfide stress mediates disulfidptosis

作者簡介：

甘波誼教授畢業于復旦大學，于2006年獲康奈爾大學博士學位，2006-2010年在哈佛大學醫學院Dana-Farber癌癥研究所進行博士后研究，師從世界著名的癌癥生物學家Ron DePinho 教授。甘博士2010-2011年任哈佛醫學院講師，2011年底起任MD Anderson Cancer Center 獨立 PI，目前重點研究能量感知和代謝在癌癥和干細胞中的作用，主持包括2項NIH RO1在內的10余項課題。

甘教授已在Nature, Cancer Cell, Nature Cell Biology 等國際頂尖學術期刊以第一或通訊作者發表論文30余篇，并獲得了一系列獎勵及榮譽，包括Harvard Chinese Life Science Annual Distinguished Research Award, Kimmel Scholar Award，CONquer canCER Now Award，Gabrielle Angel Foundation Award，Ellison Medical Foundation New Scholar Award等。