癌癥是一組以異常細胞不受控制的生長和擴散為特征的疾病。它目前是世界范圍內導致死亡的主要原因。康涅狄格健康大學、耶魯大學和約翰霍普金斯大學的科學家們發現，某些癌細胞具有逃避缺氧造成的限制的能力，使癌細胞能夠繼續生長。研究結果最近發表在《Cell Systems》雜志上。這項研究由生物醫學工程系的助理教授Kshitiz領導，與約翰霍普金斯大學的科學家Chi V. Dang和耶魯大學的Andre Levchenko合作。

大約十年前，研究人員在觀察缺氧(或缺氧)下的癌細胞時觀察到了一個奇怪的現象。Kshitiz說:“隨著腫瘤的生長和變大，它們會耗盡氧氣，產生新的血管。這會導致缺氧。在缺氧的情況下，細胞應該會減慢生長速度，但當然，癌癥會繼續變大。這是一個尚未解決的難題。”

研究人員確定，有一小部分細胞在“作弊”——或者重新布線它們的信號以允許它們分裂和生長。解開細胞如何欺騙的謎團——以及這種現象如何應用于癌癥診斷——很快成為研究人員工作的重點。

在缺氧條件下，細胞穩定了一種叫做HIF-1的蛋白質，它是細胞中氧反應的主要調節因子。當氧氣下降時，HIF-1信號變高，使細胞進入無功能狀態。HIF-1可以指導細胞分裂機制停止工作，利用大量葡萄糖啟動無氧呼吸，并使細胞分泌蛋白質，將血管引向自身。

在這項研究中，研究人員注意到一小部分細胞并沒有穩定HIF-1，而是使蛋白質振蕩——上下移動。當HIF-1振蕩并從上到下再到上時，細胞可以逃脫HIF-1施加的暫停。通過這種方式，這些振蕩細胞欺騙并繼續分裂，盡管氧含量非常低。

 

 

 

Kshitiz說:“在一群癌細胞中發現騙子，這些癌細胞本身也在欺騙正常細胞，這在很多層面上都很有趣。我們已經在許多系統中觀察到振蕩，但HIF-1活動的振蕩以前沒有記錄過，這確實是值得注意的，我們特別感興趣的是，這樣的振蕩是如何被識別為觸發特定基因的信號的。”

 

此外，研究人員發現癌細胞之間可以相互交流，使細胞能夠感知其他細胞的密度。當HIF-1因缺氧而升高時，細胞在沒有氧氣的情況下產生能量。它的副產品是乳酸鹽，如果肌肉氧合不充足，運動時就會抽筋。巨蟹座在環境中積累了大量的乳酸鹽。Kshitiz與加州大學舊金山分校的研究人員Junaid Afzal合作，找出了導致乳酸鹽破壞HIF-1穩定的詳細機制。

 

“過量的乳酸迫使細胞進行呼吸，即使在氧氣稀缺的情況下，這導致溶酶體中的HIF-1降解，溶酶體是細胞中的循環中心，”Afzal說。

然而，問題仍然存在——這些顯微鏡下的觀察在真實的癌癥病例中有意義嗎?目前的技術還沒有提供一種有效的方法來在動物實驗中測試這些預測，更不用說在人類實驗中了。

Kshitiz和康涅狄格大學健康學院實驗室的博士后Yasir Suhail一起，利用這些新發現的信息，研究了人類發生的不同癌癥的基因組成。 

“我們的發現確實令人震驚，”Kshitiz說。“大多數基因的表現符合預期，但有一組基因在缺氧情況下的表現與預期相反。這沒有多大意義;為什么在缺氧時開啟的基因，在缺氧振蕩時關閉?顯然，有些事情正在發生。”

為了進一步了解，蘇海爾研究了所有人類癌癥中的這些基因，發現了一個普遍現象。在大多數癌癥中，被振蕩關閉的基因被關閉——這表明HIF-1水平的振蕩可能會降低腫瘤抑制基因，并促進大多數癌癥的生長。

Kshitiz說:“最有趣的方面是這種現象在所有癌癥中的普遍性。這種影響似乎是泛性癌癥，而不是任何一種癌癥。”

這項研究揭示了這種獨特的現象，回答了關于癌癥的幾個難題，同時開辟了新的科學探索路線。

Kshitiz說:“這是一個跨越許多機構的大型合作，證明了深入的科學問題需要整合多種類型的專業知識才能實現。”

參考文獻:Lactate-dependent chaperone-mediated autophagy induces oscillatory HIF-1α activity promoting proliferation of hypoxic cells