FDA批準的70多種癌癥藥物都是激酶抑制劑，通過阻斷激酶(將磷酸基團添加到細胞分子中的酶)來阻止癌細胞信號傳遞和生長所必需的化學活性。激酶抑制劑可能非常有效，但長期來看，一些患者會經歷侵襲性復發，更難治療，對原有藥物有耐藥性。 

紐約大學研究人員本周在該雜志上發表了一項新研究，解釋了為什么癌癥不僅不再對激酶抑制劑產生反應，而且還會復發，這一發現將能告訴腫瘤學家使用哪些藥物作為一線治療。 

耐藥的一個主要原因是基因突變的出現，特別是在激酶中被稱為“看門人”殘基的區域。“看門人”深深地嵌入在激酶中，允許或阻止進入更深的疏水口袋。 

因為激酶抑制劑是通過與這個疏水口袋結合而起作用的，所以看門人殘基的突變阻斷了藥物的通路，降低了它的療效。但據紐約大學的研究人員稱，“看門人突變”還有其他更重要的作用：它們使激酶更活躍。 

該研究的第一作者、紐約大學化學系的博士生Alida Besch說:“當激酶被切換到活性狀態時，它會導致細胞分裂等過程，這是癌癥的一個標志。這種活性的增加是我們假設癌癥復發的原因，但看門人突變是如何增加激酶活性的，目前還不清楚。” 

在他們的研究中，研究人員專注于成纖維細胞生長因子受體(FGFRs)，這是一個激酶家族，經常在不同的癌癥中發生突變，包括肺癌和血癌。治療FGFRs相關的癌癥可能涉及使用受體酪氨酸激酶抑制劑，這種抑制劑與疏水袋結合以阻斷受體，這可能有效地治療癌癥，但也會產生耐藥的看門人突變。 

通過多管齊下的方法，包括實驗(激酶活性測定和核磁共振或NMR波譜)和計算機模擬，研究人員研究了含有兩種不同的看門人突變的FGFR激酶，確定如何通過看門人突變使激酶更活躍。 

激酶需要從非活性狀態轉變為活性狀態才能發揮作用，先前的研究表明，看門人突變通過加強和穩定所謂的“疏水中心（hydrophobic spine）”來影響激酶的活性狀態，“疏水中心”是連接激酶中不同區域的四個殘基網絡。但實驗和模擬揭示了一個不同的故事:研究人員發現，FGFR激酶的看門人突變實際上影響了激酶的非活性狀態，通過削弱疏水棘使其不穩定，從而使激酶轉變為活性形式。 

“這種區別——看門人突變影響激酶的非活性狀態并使其不穩定——很重要，因為我們通常希望受體酪氨酸激酶保持在非活性狀態。進入活躍狀態通常是由激素等外部信號決定的，而不是激酶本身，”哈佛大學的化學教授，該研究的共同資深作者Yingkai Zhang說，“但如果看門人突變破壞了激酶的穩定，并將其轉變為活躍形式，這就可以解釋為什么一些癌癥復發得更厲害。”

這一發現可能會告訴臨床醫生如何選擇使用一線癌癥治療方法，以及混合藥物是否能更有效地防止復發。

紐約大學化學教授、該研究的共同高級作者Nate Traaseth說:“如果一種治療方法的目標是我們知道最終會發生突變的激酶，那么立即使用雞尾酒治療可能會更好，即使看門人發生了突變，它也會與激酶結合。”

研究人員還在考慮如何將這些發現用于新型癌癥治療方法的開發。他們正在探索的一種方法是在激酶中尋找藥物可以結合的位置，而不是疏水口袋，不僅考慮到看門人突變，而且這些口袋在大約500種不同類型的人類激酶中看起來非常相似，這限制了藥物精確靶向某些激酶的機會。

“市場上沒有一種激酶藥物只針對一種類型的激酶，讓藥物與激酶的不同位點結合是解決這一挑戰的一種方法，”Traaseth說。

文章標題

Gatekeeper mutations activate FGF receptor tyrosine kinases by destabilizing the autoinhibited state