研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)線蟲染色體中的特定蛋白質(zhì)如何使它們的后代在幾代之后產(chǎn)生特化的細胞，這一驚人的發(fā)現(xiàn)顛覆了傳統(tǒng)的觀點，即細胞分化的遺傳信息主要根植于DNA和其他遺傳因素中。

約翰霍普金斯大學的研究小組首次報告了一種名為組蛋白H3的蛋白質(zhì)控制線蟲胚胎產(chǎn)生高度特異性細胞和多能細胞的時間和方式的機制，多能細胞可以打開或關(guān)閉某些基因，以產(chǎn)生不同類型的身體組織。細節(jié)發(fā)表在今天的《Science Advances》雜志上。

這項新研究可能會揭示與這些蛋白質(zhì)相關(guān)的突變?nèi)绾斡绊懜鞣N疾病。例如，在兒童和年輕人中，組蛋白H3與各種癌癥密切相關(guān)。

“這些突變在不同的癌癥中非常普遍，所以了解它們在調(diào)節(jié)細胞命運和潛在組織分化中的正常作用，可能有助于我們理解為什么其中一些突變在某些疾病中更普遍，”約翰霍普金斯大學生物學博士后Ryan J. Gleason說。“我們正在研究的組蛋白是癌癥和其他疾病中變異最多的蛋白質(zhì)之一。”

組蛋白是染色質(zhì)的組成部分，染色質(zhì)是細胞核內(nèi)染色體的結(jié)構(gòu)支持。雖然組蛋白H3在植物和動物等多細胞生物中特別豐富，但單細胞生物中充滿了幾乎相同的H3變體。這就是為什么科學家們認為H3及其變體的比例差異為多能細胞在早期發(fā)育中如此多才多藝的奧秘提供了重要線索。

研究人員揭示，隨著秀麗隱桿線蟲線蟲胚胎的生長，其系統(tǒng)中H3水平的增加限制了其多能細胞的潛力或“可塑性”。當研究小組改變線蟲的基因組以降低H3的數(shù)量時，他們成功地延長了多能性的時間窗口，而多能性通常在較老的胚胎中丟失。

Gleason說:“當細胞分化時，你開始在那個時間段表達一百倍的組蛋白H3，這與譜系特異性調(diào)控相吻合。當你在胚胎發(fā)生過程中降低H3的含量，我們就能夠改變正常的發(fā)育路徑，采用替代細胞命運的路徑。”

在多能性細胞中，組蛋白幫助開啟或關(guān)閉某些基因，從而形成特定的細胞類型，無論是神經(jīng)元、肌肉還是其他組織。基因受到組蛋白的高度調(diào)控，就像一個聲音，告訴細胞如何發(fā)育。基因的安靜與否決定了細胞的命運。

這項新發(fā)現(xiàn)來自基因編輯技術(shù)CRISPR，該技術(shù)幫助研究小組追蹤了這兩種組蛋白在線蟲后代發(fā)育過程中所起的作用。Gleason說，在過去的十年里，CRISPR使科學家們更容易研究改變遺傳物質(zhì)的具體細節(jié)，并發(fā)現(xiàn)這對動物、植物和微生物性狀的影響。

盡管秀麗隱桿線蟲線蟲讓我們更深入地了解了這些多能細胞是如何進化的，但還需要進一步研究組蛋白是如何支撐人類和由數(shù)百種細胞組成的動物的胚胎發(fā)生的。

翰·霍普金斯大學的Xin Chen說:“盡管我們使用這種小線蟲來進行這些發(fā)現(xiàn)，但這一發(fā)現(xiàn)不應該只針對一種動物。很難想象這些發(fā)現(xiàn)只適用于一種組蛋白或一種動物，當然，還需要做更多的研究。”

Ryan J. Gleason, Yanrui Guo, Christopher S. Semancik, Cindy Ow, Gitanjali Lakshminarayanan, Xin Chen. Developmentally programmed histone H3 expression regulates cellular plasticity at the parental-to-early embryo transition. Science Advances, 2023; 9 (14)