癌癥以一種狡猾的、侵略性的方式在人體內擴散。例如，它可以操縱我們的基因組成，接管特定的細胞間信號傳導過程，并使關鍵酶發生突變，以促進腫瘤生長，抵抗治療，并加速其從原發部位擴散到血液或其他器官。

酶突變一直是研究癌癥的科學家非常感興趣的問題。北卡羅來納大學Lineberger綜合癌癥中心的科學家們一直在研究底物中酶識別基序的突變，這可能更真實地反映酶的功能，并有可能為癌癥治療找到新的靶點或方向。

“我們認為了解酶底物上突變的作用，而不是酶作為一個整體，可能有助于提高靶向治療的療效，特別是對于那些通過控制不同底物亞群具有致癌和抑瘤功能的酶，”北卡羅來納大學生物化學和生物物理系博士后Jianfeng Chen博士說。

他們的研究結果發表在2023年6月29日的《實驗醫學雜志》上。

AGC激酶基序突變

使用開發的算法和來自癌癥基因組圖譜(TCGA)的信息，他們發現最高的突變率發生在稱為RxRxxS/T的AGC激酶基序中。RxRxxS/T是AGC家族約60個激酶共有的一種短而重復的模式。這些酶在轉移、增殖、耐藥和發育中起關鍵作用。

生物化學和生物物理學副教授Pengda Liu博士說:“我們發現癌癥試圖逃避或在這些RxRxxS/T基序上產生突變，從而為腫瘤的生長和生存提供更多優勢。”

結直腸癌的新機制

這一團隊進行了一項與結直腸癌相關的AGC激酶基序突變的驗證研究，結直腸癌是世界上第二大致命癌癥和第三大惡性腫瘤。目前，結直腸癌的5年生存率為12%。

他們發現結腸癌“劫持”了一種蛋白質編碼基因BUD13突變，以避開AGC激酶進行的磷酸化。結腸癌最終傾向于這些BUD13突變，因為它通過滅活E3連接酶Fbw7獲得了額外的好處。“關閉”Fbw7，一個重要的腫瘤抑制因子，會導致腫瘤生長和治療抵抗的增加。

除了Fbw7失活的發現外，研究小組還發現BUD13腫瘤細胞更容易受到mTORC2激酶的抑制，這為攜帶BUD13突變的結腸癌患者揭示了一種新的、潛在的靶向治療方法。

“梳理出不同類型的體細胞突變是令人興奮的，我們很高興為癌癥研究界提供這些公開可用的資源，”萊恩伯格綜合癌癥中心的研究副教授Xianming Tan博士說。

文章標題

Somatic gain-of-function mutations in BUD13 promote oncogenesis by disrupting Fbw7 function

作者簡介：

Xianming Tan, PhD

Xianming Tan is a research associate professor in the Department of Biostatistics and the Lineberger Comprehensive Cancer Center at the University of North Carolina at Chapel Hill. His area of research focuses on the development of statistical methods for studying population heterogeneity based on various types of data. He also engages in collaborative studies at the Lineberger Comprehensive Cancer Center, working with physicians and researchers on population studies and clinical studies. Prior to coming to UNC, he was a biostatistician at McGill University Health Centre.

Pengda Liu

The Pengda Liu Lab is interested in deciphering the molecular mechanisms underlying aberrant signaling events that contribute to tumorigenesis mediated by protein modifications and protein-protein interactions. Understanding these events may lead to identification of novel drug targets and provide new treatment strategies to combat human cancer. To this end, we are interested in the potential of enzymes, and their inhibition, for generating traditional inhibitory chemical compounds or antibodies as potential therapeutic tools.