癌細胞可以通過利用一種通常有益的、無處不在的蛋白來逃避人體的免疫防御，這種蛋白被稱為粘蛋白（mucins）。

現在，斯坦福大學的研究人員已經設計出一種生物分子，可以專門從癌細胞中去除粘蛋白，這一發現可能在未來的癌癥治療中發揮重要作用。

粘蛋白是一種糖衣蛋白，其主要功能是保護身體免受身體損傷和病原體的侵害。但是癌細胞可以利用黏液蛋白來幫助它們生存。將粘蛋白從癌細胞中切除是一種可行的治療方法，但粘蛋白以各種形式存在于哺乳動物體內的每個細胞中，因此不加選擇地靶向粘蛋白可能會產生不可預見的副作用。

由斯坦福大學領導的研究小組設計的解決方案本質上是一種基于酶的剪刀，由粘蛋白酶組成，一種蛋白質切割酶(稱為蛋白酶)，專門切割粘蛋白，與癌細胞靶向納米體(抗體片段)融合。這種由兩部分組成的生物分子選擇性地靶向和修剪與特定癌細胞相關的粘蛋白。

這項在實驗室培養的人類癌細胞和模擬人類乳腺癌和肺癌的小鼠研究中進行的研究發現，生物分子治療顯著降低了腫瘤的生長，提高了生存率。他們的研究結果發表在8月3日的《自然生物技術》雜志上，具有廣泛的應用價值，因為粘蛋白與許多疾病有關，包括囊性纖維化、呼吸系統疾病和病毒。

“我們發現，我們可以將這種粘酶靶向癌細胞，用它來去除癌細胞中的粘蛋白，這是一種治療效果，”資深作者Carolyn Bertozzi說。

研究生Gabrielle  Tender是這項研究的共同主要作者，她和兩位前Bertozzi實驗室的研究人員——HHMI的Janelia研究校區的小組組長Kayvon Pedram和加州理工學院的博士后學者D. Judy Shon——共同撰寫了這項研究。

當好的黏液變壞時

盡管癌細胞將粘蛋白用于邪惡的目的，但粘蛋白通常是好的。但是當粘蛋白變質時，就很糟糕了。

“粘蛋白在全身發揮著重要作用，比如在我們的腸道和肺部形成粘液，保護我們免受病原體的侵害，癌癥將這一自然過程提高到11倍，劫持粘蛋白的功能來保護自己，并擴散到全身。”Tender說。

本研究探討了與促進癌癥進展相關的粘蛋白的兩種功能。第一個幫助細胞在自由漂浮的“低黏附”環境中存活。

“癌癥在體內轉移和擴散——癌細胞脫落，漂浮到身體的另一部分，并扎根，”Bertozzi說。“癌細胞需要在低粘附環境中存活。大多數細胞不能，但被粘蛋白修飾過的細胞可以。”

第二個功能是與檢查點受體結合，檢查點受體本質上是檢查體內細胞的免疫系統守衛犬。一些癌細胞用粘蛋白修飾它們的細胞表面，粘蛋白被特定的糖包裹，這些糖與這些受體結合得特別好。當這種糖修飾的粘蛋白與檢查點受體結合時，它表明癌細胞不是威脅，并阻止身體的免疫反應。

“這會導致免疫細胞忽略癌癥，而不是摧毀它，”Tender解釋說。

成功了一半

研究人員的尋找黏液的生物分子由兩部分融合在一起組成。第一部分是一種細菌衍生的粘酶，它可以裂解粘蛋白。第二部分是與癌細胞上相應抗原結合的癌癥特異性納米體。

Sarafan ChEM-H的貝克家族主任Bertozzi說，納米體“將黏液酶固定在癌細胞上”。“這項技術是我們在Sarafan ChEM-H開展的基于鄰近性藥物的更大項目的一部分。”基于鄰近性的藥物將感興趣的生物分子聚集到某個區域，以便在附近發生所需的化學反應。

Bertozzi的團隊廣泛研究了細菌蛋白酶裂解粘蛋白。這些“粘酶”在遇到粘蛋白中肽(氨基酸)和聚糖(糖)的特定排列時進行切割。在這項研究中，研究人員選擇了一種叫做StcE的粘酶，它來自于大腸桿菌。

細菌酶已經被用于治療癌癥，比如兒童急性淋巴細胞白血病。然而，黏液酶還沒有作為注射療法進行測試。因此，研究小組需要驗證StcE粘酶的作用和安全性。研究小組在小鼠身上測試了StcE粘酶，發現它有效，但它破壞了全身的粘蛋白，證實了需要將粘酶靶向腫瘤相關的粘蛋白。

Bertozzi的實驗室和其他人之前的研究表明，將酶的抗體融合可以將它們的活性靶向到特定的細胞上。但這需要對酶進行設計，使其工作不那么好，所以它只在接近目標時進行切割。在StcE粘酶發生了許多突變之后，該團隊創造了一個版本，稱為eStcE，滿足了他們的需求。

研究小組選擇了一種被稱為5F7的納米體作為他們的生物分子，因為它被充分研究過，它對應于與乳腺癌、卵巢癌和其他癌癥相關的抗原(稱為HER2)。研究人員設計了兩種不同方向的eStcE粘酶- her2納米體組合，并測試了每種組合的產量、穩定性、粘酶活性和結合能力。表現最好的取向被稱為αHER2-eStcE。

接下來，研究人員在實驗室培養皿中測試了αHER2-eStcE生物分子，看看它是否選擇性地殺死了目標癌細胞。然后，他們在兩項不同的小鼠研究中證實了這種生物分子的作用和無毒。這些實驗中的第一個模擬了轉移性(擴散)肺癌，第二個模擬了位于小鼠乳房區域的人類乳腺癌。

這些研究表明αHER2-eStcE生物分子對腫瘤和轉移細胞的粘蛋白均有效。在小鼠研究中，研究人員發現，與未治療組小鼠相比，αHER2-eStcE治療顯著降低了癌癥生長，提高了生存率。

未來的發展方向

那么，這項研究離人類癌癥的新療法還有多遠呢?更近了，但還沒到。

Bertozzi說:“下一步的主要工作是看看我們是否可以用一種來自人類的蛋白酶來制造一種類似的靶向黏液酶。”“這項研究中的病毒不是來自人類，所以它有更高的風險產生不必要的免疫反應。”

目前，Tender正致力于開發這種人源性黏液酶。

雖然還需要更多的研究，但這項研究代表了癌癥研究向前邁出的一大步。

“我們從癌癥患者和實驗中得到了幾十年的證據，證明粘蛋白在癌癥中很重要，但我們以前沒有那么多辦法來擺脫這些粘蛋白，”Tender說。“我們終于找到了一種方法來降解癌細胞上的粘蛋白，這讓我們受到了啟發。”

文章標題

Design of a mucin-selective protease for targeted degradation of cancer-associated mucins