斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員和他們的同事發(fā)現(xiàn)，大約每五個(gè)人中就有一個(gè)人攜帶一種基因，盡管這種基因在很大程度上不為人知，但似乎可以預(yù)防阿爾茨海默病和帕金森病。這些幸運(yùn)的人也許有一天會(huì)從一種疫苗中受益更多，這種疫苗可以減緩或阻止這兩種最常見的神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展。

一項(xiàng)對(duì)來自幾大洲的數(shù)十萬不同祖先的醫(yī)學(xué)和基因數(shù)據(jù)的分析顯示，攜帶這種基因版本或等位基因，可以將人們患帕金森病或阿爾茨海默病的幾率平均降低10%以上。

有證據(jù)表明，一種以在阿爾茨海默病患者大腦中聚集而臭名昭著的tau蛋白，也可能以某種神秘的方式參與了帕金森病的發(fā)展。

8月29日發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》網(wǎng)絡(luò)版上的一篇論文描述了這些發(fā)現(xiàn)和影響。Emmanuel Mignot醫(yī)學(xué)博士，Craig Reynolds睡眠醫(yī)學(xué)教授，精神病學(xué)和行為科學(xué)教授，與Michael Greicius醫(yī)學(xué)博士，Iqbal Farrukh和Asad Jamal教授，神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)科學(xué)教授，以及Jean-Charles Lambert博士，法國里爾大學(xué)Inserm研究主任，共同擔(dān)任資深作者。主要作者是斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院定量科學(xué)部門計(jì)算生物學(xué)助理主任Yann Le Guen博士;郭洛，博士，睡眠醫(yī)學(xué)指導(dǎo)教師;前博士后學(xué)者Aditya Ambati博士;文森特·達(dá)莫特博士是蘭伯特小組的生物信息學(xué)家。

在研究中發(fā)現(xiàn)的保護(hù)性等位基因被稱為DR4。

“在早期的一項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn)攜帶DR4等位基因似乎可以預(yù)防帕金森病，”米諾特說。“現(xiàn)在，我們發(fā)現(xiàn)DR4對(duì)阿爾茨海默病也有類似的影響。”

斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究小組結(jié)合了從歐洲、東亞、中東、南美和北美等許多國家收集的數(shù)十個(gè)醫(yī)學(xué)和基因數(shù)據(jù)庫。總的來說，這些數(shù)據(jù)庫包括10萬多名阿爾茨海默病患者和4萬多名帕金森氏病患者。科學(xué)家們對(duì)比了攜帶DR4的人和沒有攜帶DR4的人患老年癡呆癥和帕金森病的發(fā)病率和發(fā)病年齡，發(fā)現(xiàn)攜帶DR4的人患老年癡呆癥和帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)降低了大約10%。

“這種對(duì)帕金森氏癥的保護(hù)因素最終對(duì)阿爾茨海默氏癥產(chǎn)生了同樣的保護(hù)作用，這讓我感到震驚，”米諾特說。“我們發(fā)現(xiàn)后的那個(gè)晚上，我睡不著。”

研究人員還分析了來自7000多名阿爾茨海默病患者尸檢的大腦數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)DR4攜帶者的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(一種長(zhǎng)而絲狀的聚集物，主要由tau蛋白組成，是阿爾茨海默病的特征)比非DR4攜帶者的癥狀出現(xiàn)得更晚。神經(jīng)原纖維纏結(jié)的存在已被證明與病情的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。

攜帶DR4基因也與帕金森病患者較晚出現(xiàn)的癥狀有關(guān)，盡管神經(jīng)原纖維纏結(jié)在這種疾病中并不常見。

米諾特說，這項(xiàng)研究暗示，在阿爾茨海默氏癥中扮演重要角色的tau蛋白，可能也在帕金森癥中發(fā)揮某種作用，盡管這種作用可能是什么尚不清楚。

細(xì)胞的表面是它的顯示窗口

DR4是一種名為DRB1的基因的眾多等位基因之一，而DRB1本身是一種名為人類淋巴細(xì)胞抗原復(fù)合體(HLA)的大型基因復(fù)合體中的一種，這種基因復(fù)合體對(duì)于使免疫系統(tǒng)看到細(xì)胞的內(nèi)部?jī)?nèi)容至關(guān)重要。

細(xì)胞的外膜保持細(xì)胞的內(nèi)部和外部。但這并不是它的全部功能。它還可以作為一個(gè)展示窗口，將其內(nèi)部的蛋白質(zhì)片段暴露給免疫系統(tǒng)。

常規(guī)暴露在細(xì)胞表面(外膜)上的這些片段或肽——被切碎的蛋白質(zhì)的獨(dú)立片段，可以讓流動(dòng)的免疫細(xì)胞仔細(xì)觀察它們。通過檢查細(xì)胞表面的多肽，這些巡邏的免疫細(xì)胞可以看到細(xì)胞內(nèi)部是否有什么奇怪的事情發(fā)生——也就是說，是否有外來或改變的蛋白質(zhì)存在于細(xì)胞中，分別意味著感染或癌變狀態(tài)。

促進(jìn)這種櫥窗購物的是一種特殊的蛋白質(zhì)，它可以抓住并包裹所有這些肽，并以一種最適合免疫識(shí)別的方式將它們展示在細(xì)胞表面。這些特化的蛋白質(zhì)是HLA基因的產(chǎn)物。

眾多HLA基因中的每一個(gè)都有大量不同的等位基因。我們每個(gè)人都繼承了這些等位基因的不同集合。因?yàn)椴煌�的HLA等位基因的蛋白產(chǎn)物與不同的多肽結(jié)合，一個(gè)人的細(xì)胞顯示的用于免疫監(jiān)視的多肽的分類因人而異。

當(dāng)免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)一種它認(rèn)為從未見過的表面肽時(shí)，它可以對(duì)任何在其表面顯示該肽的細(xì)胞發(fā)動(dòng)強(qiáng)大的攻擊。有時(shí)，判決結(jié)果是一個(gè)錯(cuò)誤的身份。自身免疫就是這樣一種現(xiàn)象。

Mignot認(rèn)為DR4參與了所謂的“保護(hù)性自身免疫”:DR4知道如何抓住并展示的某種肽實(shí)際上是我們細(xì)胞產(chǎn)生的正常蛋白質(zhì)- tau的化學(xué)修飾部分。是化學(xué)修飾造成了麻煩。

tau的聯(lián)系?

注意到DR4對(duì)阿爾茨海默病和帕金森病的tau水平和病理的有益影響，研究人員將注意力集中在tau上。他們將蛋白質(zhì)分子切割成482個(gè)多肽，這些多肽共同跨越tau的整個(gè)序列，然后將它們與DR4的蛋白質(zhì)產(chǎn)物(也稱為DR4)一起放入單獨(dú)的培養(yǎng)皿中，以觀察它是否與這些多肽中的任何一種緊密結(jié)合。

此外，研究人員還測(cè)試了每一種肽在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生后可能產(chǎn)生的所有生物學(xué)上可能的化學(xué)修飾。

DR4對(duì)單個(gè)肽的控制力特別強(qiáng)。這段tau蛋白被稱為PHF6，在阿爾茨海默病患者的大腦中，通過一種被稱為乙酰化的變化經(jīng)常發(fā)生改變——一種小的化學(xué)團(tuán)塊附著在該片段上的蛋白質(zhì)組成單元之一上。乙酰化的PHF6已經(jīng)與tau分子聚集成神經(jīng)原纖維纏結(jié)的傾向有關(guān)。

“唯一與DR4緊密結(jié)合的肽是PHF6——而且只有當(dāng)這種肽被乙酰化時(shí)，”Mignot說。他指出，我們已經(jīng)知道PHF6乙酰化會(huì)促進(jìn)tau蛋白聚集成神經(jīng)原纖維纏結(jié)。

乙酰化可能會(huì)“欺騙”免疫系統(tǒng)，使其認(rèn)為PHF6是外來物和威脅，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)攻擊并破壞早期的神經(jīng)原纖維纏結(jié)。

他認(rèn)為，通過制造一種由乙酰化的PHF6組成的疫苗，可能會(huì)使DR4在攜帶它的人身上發(fā)揮更大的作用。在將免疫系統(tǒng)的注意力吸引到這種修飾的肽上時(shí)，這種疫苗可能會(huì)干擾tau蛋白的聚集。米諾特建議，對(duì)于攜帶任何一種DR4保護(hù)性變異的人(并非所有的DR4都具有保護(hù)性)，以及大腦已經(jīng)開始積累tau蛋白聚集體的人，疫苗可以延緩阿爾茨海默氏癥和帕金森病的發(fā)病或減緩其進(jìn)展。

米諾特指出，不攜帶DR4的人不會(huì)從這種疫苗中受益。此外，DR4有一系列亞型，它們的基因序列差異很小。在DR4的六到七種最常見的亞型中，一種可能在同一祖先的人中更常見，而另一種可能在其他祖先的人中更占優(yōu)勢(shì)。例如，東亞人中最常見的DR4亞型在抵御神經(jīng)退行性疾病方面似乎沒有其他人群中最常見的DR4亞型那么有幫助。

米諾特說，應(yīng)該進(jìn)行血液檢查，看看誰應(yīng)該接種疫苗，誰不應(yīng)該接種疫苗。

斯坦福大學(xué)的技術(shù)許可辦公室已經(jīng)提交了與這項(xiàng)研究結(jié)果相關(guān)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)專利申請(qǐng)。

來自大約25個(gè)國家的160多家機(jī)構(gòu)的研究人員對(duì)這項(xiàng)工作做出了貢獻(xiàn)。

該研究由美國國立衛(wèi)生研究院(撥款A(yù)G060747、AG066206和AG066515)、歐盟、Michael J. Fox基金會(huì)、阿爾茨海默病協(xié)會(huì)、Iqbal Farrukh和Asad Jamal基金、歐洲阿爾茨海默病DNA生物庫、日本醫(yī)學(xué)研究與開發(fā)機(jī)構(gòu)、柏林愛因斯坦神經(jīng)科學(xué)中心、瑞典研究理事會(huì)、歐洲研究理事會(huì)和瑞典國家臨床研究支持機(jī)構(gòu)資助。