在自然界中，大多數細菌都以最低限度為食。如果它們經歷營養缺乏或壓力，它們會以一種可控的方式停止新陳代謝，進入休眠狀態。在這種待機模式下，某些代謝過程仍然發生，使微生物能夠感知環境并對刺激作出反應，但生長和分裂被暫停。

這也可以保護細菌免受抗生素或專門捕食細菌的病毒的侵害。研究人員認為這種噬菌體未來也許會成為抗生素的替代品，因為抗生素由于耐藥性而不再(充分)有效。而之前，專家們一致認為噬菌體只有在細菌生長時才能成功感染殺死細菌。

蘇黎世聯邦理工學院的研究人員提出疑問，進化是否產生了專門針對休眠細菌的噬菌體，并可以用來瞄準它們。他們于2018年開始尋找。現在，在《自然通訊》雜志的一篇新發表的文章中，他們表明，這種噬菌體雖然罕見，但確實存在。

幸運的發現

當巴塞爾大學生物中心的Alexander Harms教授和他的團隊于 2018 年開始他們的項目時，他們以為在第一年，能夠分離出大約20種攻擊休眠細菌的不同噬菌體。但事實并非如此：直到2019年，Harms的博士生Enea Maffei才分離出一種新的、以前未知的病毒。

這種病毒是從里恩（巴塞爾州）附近一個墓地的腐爛植物材料中發現的，它可以感染并消滅休眠細菌。“這是文獻中描述的第一個能夠攻擊處于休眠狀態的細菌的噬菌體，”Maffei說，“然而，鑒于噬菌體的數量巨大，我一直相信進化一定產生了一些可以進入休眠細菌的噬菌體。”他們將這種新噬菌體命名為Paride。

對廣泛存在的細菌有活性

研究人員發現的這種病毒可以感染銅綠假單胞菌，這種細菌在許多環境中都很常見。各種菌株在水體、植物、土壤和人類中定居。在人體中，其某些菌株可引起嚴重的呼吸系統疾病，如肺炎，這可能是致命的。

然而，研究人員還不清楚這種新的噬菌體是如何出人意料地消滅休眠的銅綠假單胞菌的。他們懷疑這種病毒使用一種特殊的分子鑰匙來喚醒細菌，然后劫持細胞的繁殖機制來進行自己的繁殖。然而，ETH的研究人員還沒有能夠確切地闡明這是如何工作的。

因此，他們的目標是闡明這種喚醒機制背后的基因或分子。在此基礎上，他們可以在試管中開發出能夠接管喚醒過程的物質。然后，這種物質可以與一種完全消除細菌的合適抗生素結合使用。“但我們才剛剛開始。我們可以肯定的一件事是，我們幾乎一無所知，”Harms說。

初步測試顯示有效果

為了測試Paride噬菌體的功效，研究人員將其與一種名為meropenem的抗生素配對。這會破壞細胞壁的合成，所以它只會干擾不破壞噬菌體的細胞過程。抗生素對休眠細菌沒有作用，因為它們不會合成新的細胞壁。

在細胞培養皿中進行測試時，該病毒能夠殺死99%的休眠細菌，但留下1%的存活細菌。只有Paride噬菌體和meropenem的結合才能完全根除細菌培養，盡管后者本身沒有可檢測到的效果。

在與巴塞爾大學醫院的Nina Khanna醫生一起進行的進一步實驗中，Maffei在患有慢性感染的小鼠身上測試了這種組合。單獨使用噬菌體和抗生素對小鼠的效果都不是特別好，但事實證明，噬菌體和抗生素之間的相互作用對生物體也非常有效。

“這表明我們的發現不僅是實驗室的人工制品，而且可能具有臨床意義。”

更多的希望

多年來，專家們一直在深入討論噬菌體療法。研究人員和醫生希望有一天他們能夠使用噬菌體來取代已經失效的抗生素。然而，由于尚未進行全面的研究，仍缺乏廣泛的應用。Harms說:“我們目前所做的主要是個案研究。

布魯塞爾阿斯特麗德女王軍事醫院(Queen Astrid Military Hospital)的研究人員進行的研究表明，這種治療方法改善了四分之三患者的病情，消除了61%患者體內的細菌。然而，這也意味著在十分之四的患者中，細菌不能通過噬菌體治療去除，即使在實驗室中，這些細菌對噬菌體敏感。Harms說:“這可能是因為體內的許多細菌處于休眠狀態，特別是在慢性感染的情況下，因此噬菌體無法穿透它們。”休眠細菌也可能在非耐藥菌株感染中發揮重要作用。

“在感染的情況下，這意味著了解相關細菌的生理狀態非常重要。然后，合適的噬菌體與抗生素結合，就可以有針對性地使用。然而，在選擇合適的噬菌體進行特定治療之前，你需要確切地知道噬菌體是如何攻擊細菌的。這還沒有發生，因為我們對噬菌體仍然知之甚少，”Harms解釋說。

這就是為什么在未來的幾年里，研究人員將精確地研究這種新的噬菌體是如何將細菌從深度睡眠中喚醒、感染它們并使它們對抗生素敏感的。這項工作由國家科學基金會亞歷山大·哈姆斯啟動基金和NCCR AntiResist資助。