脊椎動物器官是復(fù)雜的系統(tǒng)，需要復(fù)雜的血管網(wǎng)絡(luò)來支持其生理功能。在器官內(nèi)建立局部適應(yīng)的血管對于其正確發(fā)育和維持至關(guān)重要。然而，獲得這種器官型血管特化的分子機制仍然難以捉摸，通常被認(rèn)為與器官血管形成過程無關(guān)。血腦屏障是大腦血管的一組特征，它強烈地限制了血液和腦組織之間的交換。這可以保護(hù)大腦免受血液循環(huán)中有毒成分的侵害。

心血管疾病，如心臟病發(fā)作和中風(fēng)，是全球最大的殺手，每年奪走大約1800萬人的生命。這一觀察結(jié)果證明了“你的年齡取決于你的動脈年齡”這句格言是正確的，也解釋了為什么研究人員不懈地努力了解心血管系統(tǒng)的發(fā)展和功能。

由布魯塞爾自由大學(xué)科學(xué)系分子生物學(xué)教授Benoit Vanhollebeke教授領(lǐng)導(dǎo)的ULB團隊剛剛?cè)〉昧艘豁椫匾�發(fā)現(xiàn)。Benoit Vanhollebeke教授最近獲得了2024年Lambertine Lacroix心血管疾病獎。與普遍接受的血管在全身以相似的方式形成的觀點相反，吉爾·斯舍弗內(nèi)爾和他的同事發(fā)現(xiàn)，那些灌溉大腦的血管遵循不同的、完全前所未有的規(guī)則。研究人員發(fā)現(xiàn)，腦血管配備了一種特殊的酶，這種酶對它們侵入大腦至關(guān)重要。研究結(jié)果最近發(fā)表在《Nature》雜志上。

Benoit Vanhollebeke教授和他的團隊進(jìn)行的一項開創(chuàng)性研究表明，腦血管有一個獨特的發(fā)育過程，為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的靶向治療鋪平了道路。這項研究挑戰(zhàn)了這一模型，并提出了一種在Wnt7a/b配體控制下運作的腦特異性血管生成的分子機制，該配體因其在血腦屏障成熟中的作用而聞名。
新發(fā)現(xiàn)揭示了Wnt7a/b配體在調(diào)節(jié)腦特異性血管生成中以前未被認(rèn)識到的作用。Wnt7a/b配體是促進(jìn)血腦屏障成熟的信號，出乎意料地成為大腦血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。這種雙重作用表明血管發(fā)育和血腦屏障形成之間的整合比以前預(yù)期的更緊密。

這種機制的核心在于Wnt7a/b依賴性Mmp25的表達(dá)，Mmp25是一種糖基磷脂酰肌醇錨定的基質(zhì)金屬蛋白酶，它富含腦內(nèi)皮細(xì)胞。Mmp25在內(nèi)皮尖端細(xì)胞（血管生成芽的遷移領(lǐng)導(dǎo)者）中的特殊要求突出了其在使其最初遷移穿過大腦表面內(nèi)襯的軟腦膜基底膜方面的關(guān)鍵作用。這個過程對于形成支持大腦獨特生理功能的復(fù)雜腦血管至關(guān)重要。

從機制上講，Mmp25通過切割源自腦膜成纖維細(xì)胞的膠原蛋白IVα5/6鏈來賦予大腦侵襲能力。這種切割發(fā)生在異源三聚體中央螺旋部分的短非膠原區(qū)域內(nèi)，異源三聚體是使Mmp25在腦血管生成中發(fā)揮其功能的特定靶標(biāo)。通過調(diào)節(jié)軟腦膜基底膜的組成，Mmp25促進(jìn)內(nèi)皮尖端細(xì)胞的遷移，從而塑造大腦的血管結(jié)構(gòu)。

為了進(jìn)一步研究Mmp25在腦血管生成中的作用，在斑馬魚中采用了CRISPR-Cas9誘變。這種基因操作能夠?qū)ｉT針對Mmp25并研究其在體內(nèi)的功能后果。研究結(jié)果表明，Mmp25功能的喪失導(dǎo)致腦血管生成的重大缺陷，進(jìn)一步驗證了其在這一過程中的重要作用。

重要的是，研究還表明，Wnt-β-連環(huán)蛋白信號通路在協(xié)調(diào)這種腦血管生成的器官型控制中起著關(guān)鍵作用。通過遺傳干擾軟腦膜基底膜的組成，Wnt-β-連環(huán)蛋白依賴性對照的喪失，導(dǎo)致腦血管，盡管其模式正確，但在血腦屏障中仍存在缺陷。這一發(fā)現(xiàn)強調(diào)了血管生成和血腦屏障形成之間錯綜復(fù)雜的相互作用，并強調(diào)需要嚴(yán)格調(diào)節(jié)這些過程以確保大腦功能正常。

總之，這項研究揭示了一種器官特異性血管生成機制，該機制在Wnt7a/b配體的控制下起作用，并依賴于腦內(nèi)皮細(xì)胞中Mmp25的表達(dá)。這種機制為尖端細(xì)胞的機械血管多樣性提供了新的思路，并說明了器官如何通過對血管生成尖端細(xì)胞施加局部限制來選擇符合其獨特生理要求的血管。新發(fā)現(xiàn)對于理解腦血管的發(fā)育和維持以及旨在操縱大腦血管生成和血腦屏障功能的潛在治療應(yīng)用具有重要意義。

未來的研究將旨在進(jìn)一步探索Wnt7a/b-Mmp25軸在腦血管生成中的分子機制，以及研究該途徑在其他器官系統(tǒng)中的潛在參與。此外，鑒定可以調(diào)節(jié)該途徑的新靶點和治療策略可能有望用于治療腦血管疾病和其他影響腦血管形成和血腦屏障功能的疾病。

“在這項研究中，我發(fā)現(xiàn)值得注意的是，我們同時揭示的腦血管生成機制使血管獲得適應(yīng)神經(jīng)元環(huán)境的特定特性，即血腦屏障。因此，血管的誕生和它們的特定功能之間似乎存在功能一致性，”Benoit Vanhollebeke解釋說。“這種機制的發(fā)現(xiàn)給了我們希望，有一天我們有可能開發(fā)出專門針對腦血管的治療方法，這是許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一個重要臨床問題。”

參考文獻(xiàn):“A brain-specific angiogenic mechanism enabled by tip cell specialization” by Giel Schevenels, Pauline Cabochette, Michelle America, Arnaud Vandenborne, Line De Grande, Stefan Guenther, Liqun He, Marc Dieu, Basile Christou, Marjorie Vermeersch, Raoul F. V. Germano, David Perez-Morga, Patricia Renard, Maud Martin, Michael Vanlandewijck, Christer Betsholtz and Benoit Vanhollebeke, 3 April 2024, Nature.