CAFs通過乳酸代謝重編程驅動前列腺癌進展：PA2G4/H3K18la軸的新機制

《Cell & Bioscience》：PA2G4 in CAFs promotes biochemical recurrence of prostate cancer via H3K18la

【字體： 大 中 小 】 時間：2025年11月06日 來源：Cell & Bioscience 6.1

　　

前列腺癌作為男性發病率最高的惡性腫瘤，其治療面臨嚴峻挑戰。雖然雄激素剝奪療法(ADT)是標準治療方案，但多數患者在18-24個月內會產生耐藥性，進展為去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)。這種治療困境促使科學家將目光投向腫瘤微環境(TME)中的代謝重編程現象。特別是癌癥相關成纖維細胞(CAFs)作為TME中最豐富的基質成分，通過代謝交互作用影響腫瘤進展的機制尚未完全闡明。

在腫瘤代謝研究中，瓦博格效應(Warburg effect)導致的乳酸堆積已成為關注焦點。前列腺癌中的CAFs被證明是乳酸的主要來源細胞，它們創造的酸性微環境能夠通過組蛋白乳酸化等表觀遺傳修飾促進腫瘤惡性進展。然而，CAFs乳酸代謝的異質性如何影響前列腺癌預后，以及其分子機制如何，這些關鍵科學問題亟待解答。

上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院泌尿外科的研究團隊在《Cell & Bioscience》上發表了創新性研究成果，他們通過多組學整合分析揭示了CAFs乳酸代謝特征在前列腺癌預后預測中的價值，并發現了PA2G4/H3K18la這一新的信號軸在驅動前列腺癌進展中的關鍵作用。

主要技術方法

研究團隊整合了GEO和TCGA數據庫中的單細胞轉錄組測序(scRNA-seq)和批量轉錄組數據，運用機器學習算法構建預后模型。通過細胞共培養、基因敲降、CUT&Tag測序等技術驗證分子機制，結合多色免疫熒光(mIF)分析臨床樣本中靶點表達模式。

CAFs在PCa中表現出高乳酸代謝活性

通過對GSE141445數據集中的36,424個單細胞進行分析，研究人員成功鑒定了7種主要細胞類型，包括T細胞、上皮細胞、內皮細胞、肥大細胞、CAFs、髓系細胞和B細胞。細胞通訊分析揭示了這些細胞類型間的復雜相互作用網絡。

特別值得注意的是，AUcell分析顯示CAFs在前列腺癌中具有最高的乳酸代謝活性。通過AddModuleScore計算發現，CAFs的乳酸代謝特征評分顯著高于其他細胞亞群，這表明CAFs是前列腺癌微環境中乳酸代謝的主要貢獻者。

建立CLS并通過scRNA-seq進行驗證

研究人員通過Spearman相關性分析，篩選出與CAFs乳酸代謝評分正相關的基因(FSx)，同時鑒定在CAFs中差異上調的基因(FSy)。兩者的交集構成了CAFs乳酸代謝相關轉錄組特征(CLS)，共包含多個關鍵基因。

根據乳酸代謝評分中位數，CAFs被分為高乳酸代謝CAFs(HighLM-CAFs)和低乳酸代謝CAFs(LowLM-CAFs)。細胞通訊分析顯示，HighLM-CAFs與免疫細胞間存在更強的相互作用，提示其在重塑腫瘤免疫微環境中可能發揮重要作用。

CLS與PCa預后的密切關系

基于CLS對TCGA前列腺癌隊列進行無監督共識聚類，成功將患者分為兩個亞型(C1和C2)。生存分析顯示C1亞型患者具有顯著更差的生化復發無生存期(BCRFS)，且該亞型中Gleason評分、PSA水平和pT分期等臨床惡性指標均更高。

功能富集分析表明，C1亞型顯著富集于核遷移、上皮細胞極性建立等生物學過程，而C2亞型則更多參與氧化磷酸化和酪氨酸代謝等通路。免疫浸潤分析發現C1亞型中活化CD8⁺T細胞、MDSC和調節性T細胞等免疫細胞豐度更高。

通過機器學習構建LMCAFCPI

通過單變量Cox回歸分析，研究人員從CLS中篩選出43個與預后相關的差異表達基因。采用包含10種機器學習算法的集成框架，構建了101個預測模型，最終確定Cox-Boost和survival-SVM組合模型表現最優，該模型被定義為LMCAFCPI。

LMCAFCPI包含五個關鍵基因：UBE2S、GDI1、AKABP4、NDUFV1和PA2G4。非負矩陣分解(NMF)共識聚類進一步證實了LMCAFCPI在前列腺癌中的預后價值，C2簇患者表現出更差的臨床結局。

LMCAFCPI有效預測PCa患者預后

在TCGA和三個獨立驗證隊列(GSE54460、GSE116918、GSE70769)中，LMCAFCPI均能顯著區分高危和低危患者。時間依賴性ROC曲線顯示LMCAFCPI在各隊列中預測BCRFS的平均AUC值均較高(0.67-0.73)，表明其具有良好的預測性能。

多變量Cox回歸分析證實LMCAFCPI是前列腺癌患者的獨立預測因素。結合Gleason分級、PSA和T分期等臨床參數構建的列線圖在預測1、3、5年BCRFS方面表現出良好的校準度和臨床實用性。

免疫景觀和藥物敏感性分析

高危組患者顯示免疫抑制性細胞(如M2型巨噬細胞、靜息肥大細胞)浸潤增加，且與免疫檢查點基因呈正相關。TIDE分析提示高危患者對免疫治療反應較差。藥物敏感性預測顯示高危組對SB505124更敏感，而低危組對Fulvestrant和WIKI4更敏感。

特征基因鑒定和功能驗證

相關性分析顯示UBE2S、GDI1、AKABP4和PA2G4與乳酸脫氫酶A(LDHA)呈正相關。qRT-PCR驗證發現PA2G4在CAFs中表達顯著上調，且糖酵解抑制劑2-DG處理可逆轉這一趨勢。

功能實驗表明，敲低CAFs中PA2G4可顯著抑制共培養條件下22RV1細胞的增殖、遷移和侵襲能力。多色免疫熒光證實HighLM-CAFs中PA2G4表達高于LowLM-CAFs，這與單細胞分析結果一致。

PA2G4通過H3K18la調控AR轉錄

機制研究發現，敲低PA2G4的CAFs與22RV1細胞共培養后，后者H3K18la水平顯著降低，培養基中乳酸濃度也相應下降。CUT&Tag測序顯示，PA2G4敲低組22RV1細胞的H3K18la啟動子區域結合減少。

GO和KEGG分析發現H3K18la下調靶基因富集于細胞代謝過程、嘌呤核苷酸生物合成和黏著斑等通路。特別重要的是，ChIP-qPCR證實PA2G4敲低可減少H3K18la與AR啟動子的結合，表明PA2G4通過調控H3K18la影響AR信號通路。

研究結論與意義

該研究首次系統揭示了前列腺癌CAFs乳酸代謝異質性及其臨床意義，構建的LMCAFCPI為預后預測提供了新工具。發現PA2G4作為CAFs乳酸代謝的關鍵調控因子，通過H3K18la表觀遺傳修飾促進腫瘤進展，深化了對腫瘤-基質代謝對話機制的理解。

從轉化醫學視角，該研究提出了靶向CAFs乳酸代謝克服治療耐藥的新策略。PA2G4/H3K18la軸的發現不僅為前列腺癌提供了新的生物標志物，也為開發靶向腫瘤代謝的精準治療方案奠定了理論基礎。未來針對這一軸線的干預措施可能為晚期前列腺癌患者帶來新的治療希望。

研究的創新性在于將單細胞技術、機器學習與實驗驗證相結合，全面解析了CAFs代謝特性與疾病進展的關聯。這一多組學整合研究范式也為其他腫瘤類型的微環境研究提供了可借鑒的方法學框架。