CAFs通過乳酸代謝重編程驅(qū)動前列腺癌進(jìn)展：PA2G4/H3K18la軸的新機(jī)制
《Cell & Bioscience》：PA2G4 in CAFs promotes biochemical recurrence of prostate cancer via H3K18la
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時間：2025年11月06日
來源：Cell & Bioscience 6.1
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本研究針對前列腺癌(PCa)中癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)乳酸代謝異質(zhì)性及其臨床意義不明的關(guān)鍵問題，通過整合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序(scRNA-seq)和多組學(xué)分析，構(gòu)建了CAFs乳酸代謝相關(guān)轉(zhuǎn)錄組特征(CLS)和機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)后指標(biāo)(LMCAFCPI)。研究發(fā)現(xiàn)PA2G4在CAFs中通過調(diào)控H3K18乳酸化(H3K18la)促進(jìn)PCa增殖轉(zhuǎn)移，首次揭示了CAFs乳酸代謝表型與表觀遺傳調(diào)控的分子聯(lián)系，為PCa靶向治療提供了新策略。
前列腺癌作為男性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，其治療面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。雖然雄激素剝奪療法(ADT)是標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但多數(shù)患者在18-24個月內(nèi)會產(chǎn)生耐藥性，進(jìn)展為去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)。這種治療困境促使科學(xué)家將目光投向腫瘤微環(huán)境(TME)中的代謝重編程現(xiàn)象。特別是癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)作為TME中最豐富的基質(zhì)成分，通過代謝交互作用影響腫瘤進(jìn)展的機(jī)制尚未完全闡明。
在腫瘤代謝研究中，瓦博格效應(yīng)(Warburg effect)導(dǎo)致的乳酸堆積已成為關(guān)注焦點(diǎn)。前列腺癌中的CAFs被證明是乳酸的主要來源細(xì)胞，它們創(chuàng)造的酸性微環(huán)境能夠通過組蛋白乳酸化等表觀遺傳修飾促進(jìn)腫瘤惡性進(jìn)展。然而，CAFs乳酸代謝的異質(zhì)性如何影響前列腺癌預(yù)后，以及其分子機(jī)制如何，這些關(guān)鍵科學(xué)問題亟待解答。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院泌尿外科的研究團(tuán)隊在《Cell & Bioscience》上發(fā)表了創(chuàng)新性研究成果，他們通過多組學(xué)整合分析揭示了CAFs乳酸代謝特征在前列腺癌預(yù)后預(yù)測中的價值，并發(fā)現(xiàn)了PA2G4/H3K18la這一新的信號軸在驅(qū)動前列腺癌進(jìn)展中的關(guān)鍵作用。
研究團(tuán)隊整合了GEO和TCGA數(shù)據(jù)庫中的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序(scRNA-seq)和批量轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，運(yùn)用機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建預(yù)后模型。通過細(xì)胞共培養(yǎng)、基因敲降、CUT&Tag測序等技術(shù)驗(yàn)證分子機(jī)制，結(jié)合多色免疫熒光(mIF)分析臨床樣本中靶點(diǎn)表達(dá)模式。
CAFs在PCa中表現(xiàn)出高乳酸代謝活性
通過對GSE141445數(shù)據(jù)集中的36,424個單細(xì)胞進(jìn)行分析，研究人員成功鑒定了7種主要細(xì)胞類型，包括T細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞、CAFs、髓系細(xì)胞和B細(xì)胞。細(xì)胞通訊分析揭示了這些細(xì)胞類型間的復(fù)雜相互作用網(wǎng)絡(luò)。
特別值得注意的是，AUcell分析顯示CAFs在前列腺癌中具有最高的乳酸代謝活性。通過AddModuleScore計算發(fā)現(xiàn)，CAFs的乳酸代謝特征評分顯著高于其他細(xì)胞亞群，這表明CAFs是前列腺癌微環(huán)境中乳酸代謝的主要貢獻(xiàn)者。
建立CLS并通過scRNA-seq進(jìn)行驗(yàn)證
研究人員通過Spearman相關(guān)性分析，篩選出與CAFs乳酸代謝評分正相關(guān)的基因(FSx)，同時鑒定在CAFs中差異上調(diào)的基因(FSy)。兩者的交集構(gòu)成了CAFs乳酸代謝相關(guān)轉(zhuǎn)錄組特征(CLS)，共包含多個關(guān)鍵基因。
根據(jù)乳酸代謝評分中位數(shù)，CAFs被分為高乳酸代謝CAFs(HighLM-CAFs)和低乳酸代謝CAFs(LowLM-CAFs)。細(xì)胞通訊分析顯示，HighLM-CAFs與免疫細(xì)胞間存在更強(qiáng)的相互作用，提示其在重塑腫瘤免疫微環(huán)境中可能發(fā)揮重要作用。
基于CLS對TCGA前列腺癌隊列進(jìn)行無監(jiān)督共識聚類，成功將患者分為兩個亞型(C1和C2)。生存分析顯示C1亞型患者具有顯著更差的生化復(fù)發(fā)無生存期(BCRFS)，且該亞型中Gleason評分、PSA水平和pT分期等臨床惡性指標(biāo)均更高。
功能富集分析表明，C1亞型顯著富集于核遷移、上皮細(xì)胞極性建立等生物學(xué)過程，而C2亞型則更多參與氧化磷酸化和酪氨酸代謝等通路。免疫浸潤分析發(fā)現(xiàn)C1亞型中活化CD8+T細(xì)胞、MDSC和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等免疫細(xì)胞豐度更高。
通過機(jī)器學(xué)習(xí)構(gòu)建LMCAFCPI
通過單變量Cox回歸分析，研究人員從CLS中篩選出43個與預(yù)后相關(guān)的差異表達(dá)基因。采用包含10種機(jī)器學(xué)習(xí)算法的集成框架，構(gòu)建了101個預(yù)測模型，最終確定Cox-Boost和survival-SVM組合模型表現(xiàn)最優(yōu)，該模型被定義為LMCAFCPI。
LMCAFCPI包含五個關(guān)鍵基因：UBE2S、GDI1、AKABP4、NDUFV1和PA2G4。非負(fù)矩陣分解(NMF)共識聚類進(jìn)一步證實(shí)了LMCAFCPI在前列腺癌中的預(yù)后價值，C2簇患者表現(xiàn)出更差的臨床結(jié)局。
LMCAFCPI有效預(yù)測PCa患者預(yù)后
在TCGA和三個獨(dú)立驗(yàn)證隊列(GSE54460、GSE116918、GSE70769)中，LMCAFCPI均能顯著區(qū)分高危和低危患者。時間依賴性ROC曲線顯示LMCAFCPI在各隊列中預(yù)測BCRFS的平均AUC值均較高(0.67-0.73)，表明其具有良好的預(yù)測性能。
多變量Cox回歸分析證實(shí)LMCAFCPI是前列腺癌患者的獨(dú)立預(yù)測因素。結(jié)合Gleason分級、PSA和T分期等臨床參數(shù)構(gòu)建的列線圖在預(yù)測1、3、5年BCRFS方面表現(xiàn)出良好的校準(zhǔn)度和臨床實(shí)用性。
高危組患者顯示免疫抑制性細(xì)胞(如M2型巨噬細(xì)胞、靜息肥大細(xì)胞)浸潤增加，且與免疫檢查點(diǎn)基因呈正相關(guān)。TIDE分析提示高危患者對免疫治療反應(yīng)較差。藥物敏感性預(yù)測顯示高危組對SB505124更敏感，而低危組對Fulvestrant和WIKI4更敏感。
相關(guān)性分析顯示UBE2S、GDI1、AKABP4和PA2G4與乳酸脫氫酶A(LDHA)呈正相關(guān)。qRT-PCR驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)PA2G4在CAFs中表達(dá)顯著上調(diào)，且糖酵解抑制劑2-DG處理可逆轉(zhuǎn)這一趨勢。
功能實(shí)驗(yàn)表明，敲低CAFs中PA2G4可顯著抑制共培養(yǎng)條件下22RV1細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力。多色免疫熒光證實(shí)HighLM-CAFs中PA2G4表達(dá)高于LowLM-CAFs，這與單細(xì)胞分析結(jié)果一致。
PA2G4通過H3K18la調(diào)控AR轉(zhuǎn)錄
機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，敲低PA2G4的CAFs與22RV1細(xì)胞共培養(yǎng)后，后者H3K18la水平顯著降低，培養(yǎng)基中乳酸濃度也相應(yīng)下降。CUT&Tag測序顯示，PA2G4敲低組22RV1細(xì)胞的H3K18la啟動子區(qū)域結(jié)合減少。
GO和KEGG分析發(fā)現(xiàn)H3K18la下調(diào)靶基因富集于細(xì)胞代謝過程、嘌呤核苷酸生物合成和黏著斑等通路。特別重要的是，ChIP-qPCR證實(shí)PA2G4敲低可減少H3K18la與AR啟動子的結(jié)合，表明PA2G4通過調(diào)控H3K18la影響AR信號通路。
該研究首次系統(tǒng)揭示了前列腺癌CAFs乳酸代謝異質(zhì)性及其臨床意義，構(gòu)建的LMCAFCPI為預(yù)后預(yù)測提供了新工具。發(fā)現(xiàn)PA2G4作為CAFs乳酸代謝的關(guān)鍵調(diào)控因子，通過H3K18la表觀遺傳修飾促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，深化了對腫瘤-基質(zhì)代謝對話機(jī)制的理解。
從轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)視角，該研究提出了靶向CAFs乳酸代謝克服治療耐藥的新策略。PA2G4/H3K18la軸的發(fā)現(xiàn)不僅為前列腺癌提供了新的生物標(biāo)志物，也為開發(fā)靶向腫瘤代謝的精準(zhǔn)治療方案奠定了理論基礎(chǔ)。未來針對這一軸線的干預(yù)措施可能為晚期前列腺癌患者帶來新的治療希望。
研究的創(chuàng)新性在于將單細(xì)胞技術(shù)、機(jī)器學(xué)習(xí)與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證相結(jié)合，全面解析了CAFs代謝特性與疾病進(jìn)展的關(guān)聯(lián)。這一多組學(xué)整合研究范式也為其他腫瘤類型的微環(huán)境研究提供了可借鑒的方法學(xué)框架。
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