EUS引導門靜脈自體骨髓移植治療失代償期肝硬化的創新臨床研究

《Stem Cell Research & Therapy》：Therapeutic application of EUS-guided intraportal autologous bone marrow transplantation for decompensated liver cirrhosis

【字體： 大 中 小 】 時間：2025年11月06日 來源：Stem Cell Research & Therapy 7.3

　　

在肝病治療領域，失代償期肝硬化(Decompensated Liver Cirrhosis, DLC)始終是臨床醫生面臨的重大挑戰。當慢性肝病進展至這一階段，患者往往出現腹水、黃疸、凝血功能障礙等一系列嚴重并發癥，傳統藥物治療效果有限，而肝移植雖然療效明確，卻受限于供體短缺、費用高昂及術后并發癥等多重因素。在這一背景下，干細胞治療為DLC患者帶來了新的希望。

骨髓中的干細胞具有多向分化潛能，在特定微環境下可分化為肝細胞樣細胞，參與肝臟修復與再生。然而，如何讓這些"修復種子"精準抵達"受損田地"并高效發揮作用，成為決定治療效果的關鍵。既往研究嘗試通過外周靜脈、肝動脈等多種途徑輸注細胞，但存在靶向性不足、歸巢效率低等局限。內鏡超聲(Endoscopic Ultrasound, EUS)技術的成熟為這一難題提供了創新解決方案——通過EUS引導下的門靜脈穿刺，能否為干細胞搭建一條直達肝臟的"高速公路"？

為回答這一問題，蔡婷、陳冰等研究人員在《Stem Cell Research & Therapy》上發表了題為"Therapeutic application of EUS-guided intraportal autologous bone marrow transplantation for decompensated liver cirrhosis"的臨床研究。該研究創新性地將EUS引導門靜脈穿刺技術與自體骨髓移植(Autologous Bone Marrow Transplantation, ABMT)相結合，通過嚴謹的隨機對照試驗設計，系統評估了這一新方法的有效性與安全性。

關鍵技術方法

研究納入65例DLC患者，隨機分為三組：EUS引導門靜脈輸注組(EUS-POV組，22例)、外周靜脈輸注組(PEV組，20例)和常規治療組(23例)。所有患者均來自中南大學湘雅三醫院2020年9月至2022年1月期間的住院病例。技術核心包括：①骨髓采集：從后髂脊抽取60mL骨髓，經濾過除脂后備用；②EUS-POV操作：使用19G穿刺針在EUS引導下經胃-肝路徑穿刺門靜脈左支，確認位置后以4mL/min速率輸注骨髓；③評估體系：通過12個月隨訪，綜合實驗室指標、影像學、病理學及不良事件進行全面評估。

研究結果

基線特征與安全性

三組患者在年齡、性別、Child-Pugh評分及病因學等基線資料上無統計學差異，保證了組間可比性。安全性方面，EUS-POV組僅出現1例消化道出血和1例肝性腦病，顯著低于常規治療組的6例消化道出血和5例肝性腦病(P=0.043)。值得注意的是，常規治療組有3例發展為肝細胞癌，而ABMT組未見此類病例，提示細胞治療可能具有抑制腫瘤進展的潛在益處。

血常規指標改善

EUS-POV組在移植后1個月即出現白細胞(WBC)和血紅蛋白(HGB)的顯著提升(P<0.05)，且這一改善持續至12個月隨訪終點。相比之下，PEV組雖呈現上升趨勢，但未達到統計學顯著性。組間比較顯示，EUS-POV組在WBC和HGB的改善幅度上顯著優于常規治療組(P<0.05)，證明門靜脈途徑在促進造血功能恢復方面更具優勢。

肝功能恢復顯著

在反映肝細胞損傷的轉氨酶指標上，EUS-POV組的天門冬氨酸轉氨酶(AST)在術后1、3個月顯著下降(P<0.05)，而常規治療組則呈進行性惡化。更重要的是白蛋白(ALB)水平的變化：EUS-POV組從術后1個月開始持續升高(P<0.01)，且顯著優于常規治療組(P<0.01)；PEV組雖在1個月時有短暫改善，但隨后回落至基線水平。腹水深度和Child-Pugh評分的變化同樣令人鼓舞——EUS-POV組這兩項指標分別從術后3個月和1個月開始顯著改善(P<0.05)，且改善幅度顯著優于其他兩組(P<0.01)。

凝血功能優化

凝血功能的改善進一步證實了EUS-POV途徑的優越性。EUS-POV組的凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)和纖維蛋白原(FIB)分別在不同時間點出現顯著改善(P<0.05)，而活化部分凝血活酶時間(APTT)在組間比較中顯示EUS-POV組顯著優于PEV組(P<0.05)。這一發現提示門靜脈輸注可能通過更精準的細胞遞送，促進了肝臟合成功能的恢復。

病理學證據確鑿

最有力的證據來自肝組織活檢。通過比較術前和術后12個月的病理標本，76.19%(16/21)的EUS-POV組患者顯示Ishak改良組織學活動指數(HAI)評分改善≥2分。HE染色顯示術后肝細胞濁腫減輕，門區淋巴細胞浸潤減少；Masson染色則顯示纖維化程度明顯減輕，網狀纖維支架得以保留。

CD34⁺細胞比例的探索性分析

研究人員還對移植物質量（以CD34⁺細胞比例為指標）的影響進行了深入探討。通過受試者工作特征(ROC)曲線分析確定0.16%為最佳臨界值，將患者分為高、低CD34⁺組。線性混合模型分析顯示，CD34⁺分組與時間之間無顯著交互作用(F(4,31.68)=0.20, P=0.936)，表明肝功能改善軌跡在兩組間無差異。相反，治療途徑仍是結果的顯著預測因子(P=0.017)。

結論與展望

本研究證實EUS引導門靜脈ABMT是一種安全有效的DLC治療策略，其核心優勢在于通過門靜脈這一生理途徑實現細胞的精準遞送。與外周靜脈途徑相比，門靜脈輸注能產生更顯著、更持久的臨床獲益，表現在肝功能、凝血功能、組織學等多個維度的改善。值得注意的是，移植途徑而非移植物中CD34⁺細胞比例，才是決定療效的關鍵因素。

這一發現具有重要的臨床指導意義：首先，為無法立即接受肝移植的DLC患者提供了有效的橋接治療選擇；其次，明確了細胞遞送途徑在再生醫學中的關鍵地位；最后，EUS技術的應用為微創細胞治療開辟了新途徑。未來需要更大規模的多中心隨機對照試驗來驗證這一結果，并進一步探索細胞歸巢、分化的分子機制，為優化治療策略提供理論依據。