腸道菌群通過維持基礎I型干擾素信號限制乙型腦炎病毒感染中的系統性炎癥與神經炎癥

《Journal of Neuroinflammation》：The gut microbiota limits systemic inflammation during neurotrophic viral CNS infection by priming tonic type I interferon signaling

【字體： 大 中 小 】 時間：2025年11月06日 來源：Journal of Neuroinflammation 10.1

　　

在病毒性腦炎領域，乙型腦炎病毒(JEV)作為一種典型的神經嗜性病毒，常引起嚴重的血腦屏障破壞和中樞神經系統(CNS)炎癥，導致高致死率和神經后遺癥。盡管疫苗已有效控制疫情，但針對JEV感染引發的腦炎仍缺乏特異性治療手段。近年研究發現，腸道菌群可通過調節免疫應答影響多種感染性疾病進程，然而其在神經嗜性病毒感染中對CNS炎癥的系統性調控作用尚不明確。

本研究通過抗生素(Abx) cocktail（萬古霉素、新霉素、氨芐青霉素、甲硝唑）處理小鼠耗竭腸道菌群，結合JEV感染模型、糞菌移植(FMT)、流式細胞術、16S rRNA測序及代謝通路分析等技術，系統探討了腸道菌群對JEV感染病理進程的調控機制。動物實驗均符合Jeonbuk National University倫理委員會規范（批準號JBNU-2019-00079），病毒擴增及滴度測定使用C6/36和BHK-21細胞系，感染劑量為1.3×10⁷ FFU/鼠。

研究結果

1. 腸道菌群耗竭加劇JEV誘導的全身性炎癥及腦炎進展

抗生素處理組小鼠在JEV感染后生存率顯著降低（60% vs 對照組20%），并伴隨體重下降和腦炎評分升高。組織病理學顯示其腦部免疫細胞浸潤加劇，Ly-6C⁺單核細胞和活化小膠質細胞（CD45^hiTmem119^hi）數量增加。此外，菌群耗竭小鼠出現血小板減少、肝酶（ALT/AST）和尿素氮(BUN)升高，提示多器官功能損傷。

2. 腸道菌群限制病毒早期擴散并調控炎癥因子風暴

Abx組感染早期（3 dpi）外周組織（脾、肝）病毒載量顯著升高，隨后（5 dpi）CNS病毒復制加劇。血清炎癥因子（IL-6、TNF-α等）在感染后期異常升高，而早期IFN-I反應受阻。共聚焦顯微鏡證實腦部JEV抗原沉積增加，與CD11b⁺免疫細胞浸潤共定位。

3. 菌群依賴的適應性免疫應答受損

Abx處理降低JEV特異性CD4⁺/CD8⁺ T細胞IFN-γ和TNF-α分泌，并減少抗體類別轉換（IgG水平下降）。脾臟Th1細胞比例減少而Treg細胞增多，表明菌群缺失削弱抗病毒適應性免疫。

4. 基礎IFN-I反應與造血功能被菌群調控

菌群耗竭小鼠血清IFN-α/β蛋白水平及功能活性降低，脾臟和骨髓中造血干細胞(HSC)和髓系祖細胞（GMP、cMOP）數量減少。結腸長度縮短和絨毛結構破壞提示腸道屏障損傷，16S rRNA測序顯示革蘭氏陽性菌（如雙歧桿菌、乳酸桿菌）豐度顯著下降。

5. 氨芐青霉素特異性清除革蘭氏陽性菌是關鍵致病因素

單獨使用氨芐青霉素即可重現VNAM cocktail的致病表型，包括腦炎加重、病毒擴散和代謝紊亂（氨基酸代謝異常）。LEfSe分析提示雙歧桿菌(Bifidobacterium)、毛螺菌科(Lachnospiraceae)等有益菌缺失與IFN-I信號減弱密切相關。

結論與意義

本研究表明，腸道菌群通過維持基礎IFN-I信號，限制JEV在外周組織的復制，從而抑制全身性炎癥并減輕CNS病理損傷。氨芐青霉素敏感菌群（如雙歧桿菌、乳酸桿菌）的缺失會破壞這一保護機制，導致病毒嗜性向神經組織轉移。該研究不僅揭示了腸道菌群在神經病毒感染中的系統性免疫調控作用，還為通過微生物干預策略（如益生菌或FMT）治療病毒性腦炎提供了理論依據。未來需進一步明確特定菌株及其代謝物（如短鏈脂肪酸、膽汁酸）調控IFN-I通路的具體分子機制。