綜述：近視中的炎癥與免疫通路：病理機制與治療前景概述

《Clinical Reviews in Allergy & Immunology》：Inflammation and Immune Pathways in Myopia: An Overview on Pathomechanisms and Treatment Prospects

【字體： 大 中 小 】 時間：2025年11月06日 來源：Clinical Reviews in Allergy & Immunology 11.3

　　

引言

近視已成為全球性的重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，其患病率持續(xù)攀升，尤其在亞洲地區(qū)，青少年近視患病率高達約80%。除了遺傳因素和環(huán)境因素（如近距離用眼和戶外活動不足），近年來越來越多的證據(jù)表明，炎癥與免疫失調(diào)在近視進展中扮演著關鍵角色。作為一種免疫豁免器官，眼睛通過復雜的免疫調(diào)節(jié)機制維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，一旦這種平衡被打破，便可能加速近視的病理進程。

近視中的免疫微環(huán)境

近視的發(fā)展并非簡單的屈光改變，而是涉及眼內(nèi)免疫微環(huán)境的復雜調(diào)控。視網(wǎng)膜中的常駐免疫細胞，如小膠質(zhì)細胞、視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）細胞等，在維持穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)炎癥反應中至關重要。激活的小膠質(zhì)細胞會釋放促炎介質(zhì)，影響RPE功能。Müller膠質(zhì)細胞分泌的絲氨酸蛋白酶56（PRSS56）與跨膜糖蛋白MFRP共同參與眼軸長度的調(diào)控。在高度近視中，眼球的過度伸展會導致視網(wǎng)膜機械性拉伸變形，特別是神經(jīng)纖維層的視網(wǎng)膜節(jié)細胞（RGCs），慢性炎癥會促進RGC凋亡，導致視功能進行性下降。RPE細胞作為外血-視網(wǎng)膜屏障（BRB）的關鍵組成部分，通過分泌腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）等細胞因子，破壞上皮屏障，促進眼組織重塑，最終導致眼軸伸長。

眼內(nèi)炎癥免疫調(diào)節(jié)涉及先天免疫和適應性免疫的多層次協(xié)調(diào)。RPE細胞通過Toll樣受體（TLR）信號通路、補體級聯(lián)反應和抗原呈遞動態(tài)協(xié)調(diào)免疫反應。先天免疫細胞（如巨噬細胞、中性粒細胞）在眼部免疫應答中起重要作用。研究表明，抑制巨噬細胞胞外誘捕網(wǎng)（METs）的釋放可抑制小鼠透鏡誘導性近視（LIM）的進展。中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）則在多種眼表疾病中介導上皮損傷和持續(xù)炎癥。適應性免疫細胞，如輔助性T細胞2（Th2）、調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）和B淋巴細胞，通過分泌多種細胞因子和趨化因子，在慢性視網(wǎng)膜炎癥條件下調(diào)節(jié)眼內(nèi)免疫微環(huán)境。補體系統(tǒng)作為連接先天和適應性免疫的橋梁，其經(jīng)典途徑、替代途徑和凝集素途徑的激活與近視模型中的眼結構損傷和鞏膜重塑密切相關。

與近視相關的免疫生物標志物

炎癥相關因子作為近視的關鍵生物標志物日益受到關注。在房水中，轉化生長因子-β2（TGF-β2）的表達水平顯著升高，且與眼軸長度（AL）呈正相關。生長分化因子15（GDF-15）、肝細胞生長因子（HGF）和血小板衍生生長因子-AA（PDGF-AA）在高度近視患者房水中也顯著升高。促炎因子如IL-6、IL-8、IL-1β、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）在高度近視患者的房水或玻璃體中的水平均有所上升。在動物實驗中，誘導近視會導致TGF-β、MMP-2、IL-6、IL-8、TNF-α和MCP-1的表達顯著增加。此外，可溶性細胞間黏附分子-1（sICAM-1）和纖溶酶原（PLG）的水平變化也與近視進展相關，提示其作為監(jiān)測近視進展的潛在生物標志物。

全身性與局部炎癥在近視中的作用

局部和全身性炎癥疾病均被證實與近視的發(fā)生發(fā)展相關。眼表炎癥（如干眼癥、過敏性結膜炎（AC））可通過激活MAPK和NF-κB信號通路，上調(diào)IL-6、IL-8、TNF-α等細胞因子，增加鞏膜MMP-2活性，促進ECM重塑和眼軸伸長。葡萄膜炎可通過睫狀體滲出物誘導晶狀體懸韌帶松弛，引起晶狀體凸度改變，導致暫時性近視。慢性鞏膜炎則通過引發(fā)ECM降解，改變鞏膜生物力學特性，促進異常眼軸伸長。

在全身性疾病方面，川崎病（KD）患者發(fā)生近視的風險顯著增加，這可能與其全身性血管炎和免疫炎癥反應有關。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者，尤其是青少年，近視風險更高，提示自身免疫反應可能通過“炎癥-結構重塑”途徑參與近視病理。Vogt-Koyanagi-Harada（VKH）綜合征常因睫狀體脫離和炎癥性睫狀體上滲出導致急性近視。2型糖尿病（T2DM）的高糖環(huán)境會促進BRB功能障礙和缺氧，缺氧誘導的IL-6通過TGF-β1/Smad2/MMP-2通路加劇鞏膜重塑，形成“代謝-免疫-缺氧”網(wǎng)絡，促進近視發(fā)展。

炎癥與近視的雙向影響

炎癥通過復雜的信號網(wǎng)絡調(diào)控近視進展。MMP-2是ECM重塑的關鍵酶，其表達受TGF-β、IL-6、TNF-α等多種炎癥因子調(diào)控。NF-κB信號通路與TGF-β信號通路協(xié)同作用，通過Smad依賴和非依賴途徑增加MMP-2表達，調(diào)節(jié)膠原代謝，導致鞏膜變薄和眼軸伸長。激活蛋白1（AP-1）等轉錄因子也與NF-κB共享靶基因，在炎癥驅(qū)動的近視進展中發(fā)揮協(xié)同作用。此外，S100蛋白相關信號通路上調(diào)、顆粒酶A（Granzyme A）激活以及補體系統(tǒng)（如C1q、C3、C5b-9）的激活均被證實參與近視的病理過程。巨噬細胞，特別是M2型巨噬細胞，通過分泌TGF-β等促炎細胞因子，在近視進展中促進鞏膜變形和眼軸伸長。

反過來，眼軸伸長本身也會加劇炎癥反應。眼軸變長會對后極部組織（如視網(wǎng)膜、脈絡膜）產(chǎn)生機械牽引力，造成組織損傷，激活局部炎癥反應。眼球過度伸展導致脈絡膜變薄和微血管損傷，損害脈絡膜血液循環(huán)，減少對鞏膜組織的營養(yǎng)和氧氣供應。缺氧誘導的IL-6通過TGF-β1/Smad2/MMP-2通路調(diào)控鞏膜成纖維細胞的增殖、分化和凋亡，引起鞏膜重塑。炎癥因子還可能破壞角膜上皮細胞間的緊密連接，并促進RPE細胞分泌TNF-α、IL-6和IL-8，加劇局部炎癥。此外，葡萄膜炎或睫狀體的炎癥反應可引起葡萄膜滲出或睫狀體腫脹，影響懸韌帶和睫狀肌，從而增加晶狀體屈光力，加速近視發(fā)生。這種炎癥與近視之間的雙向相互作用，形成了一個可能自我延續(xù)的循環(huán)。

近視相關抗炎治療的新進展

鑒于炎癥與近視進展的密切關聯(lián)，針對炎癥通路進行治療成為控制近視的新策略。阿托品除了已知的毒蕈堿受體拮抗和多巴胺能信號調(diào)節(jié)作用外，最新研究表明其能改善脈絡膜灌注，減少缺氧相關重塑，并降低形覺剝奪性近視（FDM）模型中的c-Fos、NF-κB、IL-6、TNF-α等炎癥標志物，同時促進COL-1表達。環(huán)孢素A（CSA）通過抑制T細胞活化和細胞因子轉錄，在FDM模型中減輕了屈光改變，下調(diào)了促炎因子。雙醋瑞因通過靶向IL-1β通路，阻斷下游MEK/ERK和NF-κB信號，在單眼形覺剝奪（MFD）模型中有效抑制了TGF-β1和MMP-2的激活，減緩了眼軸增長。天然抗氧化劑白藜蘆醇通過抑制NF-κB和MAPK通路減少炎癥因子，在MFD模型中增強COL-1表達，抑制MMP-2和TGF-β水平。何首烏提取物（FJE）和夏枯草提取物（PVE）的組合使用也被證明能減少多種炎癥因子，抑制眼軸伸長。乳鐵蛋白（LF）及其水解產(chǎn)物通過降低IL-8、MMP-2和NF-κB水平，在LIM模型中顯示出延緩近視進展的潛力。

非藥物療法中，重復低強度紅光（RLRL）治療通過增加線粒體膜電位，減少視網(wǎng)膜炎癥因子的釋放，改善脈絡膜血流灌注，在臨床研究中顯示出控制眼軸伸長和延緩近視進展的效果，且短期安全性良好。

結論與未來方向

炎癥與近視之間存在密切的雙向關系，形成了可能自我強化的病理循環(huán)。炎癥細胞因子破壞血-視網(wǎng)膜屏障，激活NF-κB/MAPK等通路，驅(qū)動鞏膜ECM降解和眼軸伸長；而進行性的眼軸伸長又通過機械應力、缺氧等機制加劇局部炎癥。盡管阿托品、雙醋瑞因、RLRL等抗炎策略在實驗模型中顯示出潛力，但其臨床轉化仍面臨挑戰(zhàn)。未來研究需要借助多組學技術深入解析近視眼中的炎癥景觀，開發(fā)靶向藥物遞送系統(tǒng)，并進行生物標志物驅(qū)動的臨床試驗，推動近視管理從單純的光學矯正向針對疾病機制的干預策略轉變。