表觀遺傳驅動的早期免疫逃避在結直腸癌演化中的關鍵作用
《Nature Genetics》：Epigenetically driven and early immune evasion in colorectal cancer evolution
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時間：2025年11月06日
來源：Nature Genetics 29
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本研究針對結直腸癌(CRC)免疫逃避機制尚不明確的難題，通過多組學分析揭示了表觀遺傳調控在腫瘤免疫編輯中的核心作用。研究人員發現染色質可及性改變(SCAAs)導致抗原呈遞基因沉默，且免疫逃避在腫瘤形成初期就已確立。該研究為聯合表觀遺傳藥物與免疫治療提供了新思路，對改善CRC治療策略具有重要意義。
在腫瘤與免疫系統的復雜博弈中，結直腸癌展現出了令人費解的免疫特性。盡管大多數結直腸癌攜帶可能引發免疫反應的"新抗原"（neoantigens），但它們仍能成功逃避機體免疫系統的攻擊，這一現象背后的機制長期以來困擾著研究人員。特別值得注意的是，約85%的結直腸癌屬于錯配修復功能完整（MMRp）類型，這類腫瘤對當前的免疫檢查點抑制劑（ICB）治療幾乎不產生響應，暗示著存在不同于傳統免疫逃避機制的新途徑。
《Nature Genetics》最新發表的研究成果"表觀遺傳驅動的早期免疫逃避在結直腸癌演化"對這一科學難題進行了深入探索。由Eszter Lakatos和Vinaya Gunasri共同第一作者領導的研究團隊，通過創新的多組學方法，揭示了表觀遺傳調控在結直腸癌免疫逃避中的核心作用，并提出了腫瘤免疫共演化的"大爆炸"模式。
為了全面解析結直腸癌的免疫逃避機制，研究人員構建了大規模的多區域多組學數據集。該研究納入了29例結直腸癌患者的495個單腺體樣本，同時對11例結直腸癌的82個微生物活檢樣本進行了高分辨率空間分辨新抗原測序和腫瘤微環境多重成像分析。關鍵技術方法包括：全基因組測序（WGS）、RNA測序（RNA-seq）、轉座酶可及染色質測序（ATAC-seq）用于表觀基因組分析，循環免疫熒光（CyCIF）用于腫瘤微環境表征，以及針對免疫肽組區域的靶向測序。研究還運用了系統發育分析和多變量回歸模型來探索腫瘤內異性和免疫選擇信號。
研究人員首先對29例結直腸癌進行了單腫瘤腺體分辨率的多組學分析。通過比較錯配修復缺陷（MMRd）和錯配修復完整（MMRp）的結直腸癌，發現MMRd癌癥具有顯著更高的突變負荷，且所有MMRd病例都攜帶克隆性高強度免疫逃避改變。重要的是，免疫逃避改變在29例癌癥中的14例被檢測到，其中8例為克隆性，6例為亞克隆性（全部為MMRp），表明免疫逃避在結直腸癌中普遍存在且具有異質性。
研究發現體細胞染色質可及性改變（SCAAs）在抗原呈遞基因（APGs）的調控中發揮關鍵作用。在25例結直腸癌中檢測到45個SCAAs，其中93%為可及性缺失，這一比例顯著高于基因組背景分布。值得注意的是，NFIC轉錄因子在8個反復受SCAA影響的抗原呈遞基因的沉默啟動子中均有結合位點，提示其可能是表觀遺傳調控的關鍵因子。例如，ERAP2基因在受SCAA影響的癌癥中表達顯著降低，表明表觀遺傳改變確實影響基因表達。
研究發現新抗原富含于染色質可及性傾向于關閉的基因中，這一現象在MMRd癌癥中尤為顯著。同時，克隆性新抗原更傾向于位于低表達和/或可變表達的基因中，并且更可能發生等位基因特異性表達沉默。約50%的新抗原被發現存在轉錄水平的免疫編輯，表明表觀遺傳機制在免疫編輯中發揮重要作用。
通過CyCIF數據分析，研究發現腫瘤區域顯著缺乏免疫細胞，尤其是細胞毒性T細胞（CTLs）。同時，表達CTLA-4的調節性T細胞（Treg）在所有腫瘤區域中均顯著富集，表明存在免疫抑制微環境。值得注意的是，侵襲邊緣區域顯示出更高的PD-L1+腫瘤細胞比例和更密切的CTL-PD-L1+細胞相互作用，提示該區域存在更強的免疫監視和相應的適應性反應。
系統發育分析顯示，高強度免疫逃避改變（如B2M突變和HLA雜合性缺失）多為克隆性或近克隆性事件，表明它們是在腫瘤演化早期獲得的。相反，低影響的SNV突變在腫瘤內變異度最高，可能僅產生有限的免疫逃避優勢。重要的是，結直腸腺瘤（CRAs）的新抗原負擔顯著低于結直腸癌，且除一例晚期腺瘤外均未檢測到免疫逃避突變，表明免疫逃避主要發生在癌變過程中或癌變早期。
多變量回歸分析顯示，新抗原負擔和免疫dN/dS的變異主要可由患者特異性效應和進展狀態（腺瘤vs癌）解釋，而組織學區域等因素的貢獻可忽略不計。即使在具有亞克隆免疫逃避的癌癥中，免疫編輯的強度也未見系統性差異，表明亞克隆免疫逃避對免疫編輯的影響有限。
侵襲邊緣樣本顯示出最強的免疫選擇信號，高度免疫原性新抗原在小的亞克隆（約100個細胞）中顯著耗竭。同時，該區域表現出獨特的微環境特征，包括更高的PD-L1+細胞比例、更密切的CTL-PD-L1+細胞相互作用以及特定的細胞鄰域結構。
該研究的重要發現是結直腸癌的免疫逃避遵循"大爆炸"演化模式，即在腫瘤形成初期就已獲得并定義后續的癌癥-免疫共演化。表觀遺傳、轉錄組和微環境機制共同調節結直腸癌細胞的免疫基因組特征，允許通過遺傳和可塑性手段進行進一步適應。研究表明，評估和靶向表觀遺傳機制和腫瘤微環境重組可能為患者分層和提高免疫治療效果提供新途徑。
這項研究的深遠意義在于，它不僅揭示了表觀遺傳調控在結直腸癌免疫逃避中的核心作用，而且提出了腫瘤免疫相互作用的時空動態模型。表觀遺傳藥物與免疫治療的聯合應用可能成為未來結直腸癌治療的新策略，而侵襲邊緣的特異性免疫特征可能為預后判斷和治療反應預測提供新的生物標志物。
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