表觀遺傳驅(qū)動的早期免疫逃避在結(jié)直腸癌演化中的關(guān)鍵作用
《Nature Genetics》：Epigenetically driven and early immune evasion in colorectal cancer evolution
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時間：2025年11月06日
來源：Nature Genetics 29
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本研究針對結(jié)直腸癌(CRC)免疫逃避機制尚不明確的難題，通過多組學(xué)分析揭示了表觀遺傳調(diào)控在腫瘤免疫編輯中的核心作用。研究人員發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)可及性改變(SCAAs)導(dǎo)致抗原呈遞基因沉默，且免疫逃避在腫瘤形成初期就已確立。該研究為聯(lián)合表觀遺傳藥物與免疫治療提供了新思路，對改善CRC治療策略具有重要意義。
在腫瘤與免疫系統(tǒng)的復(fù)雜博弈中，結(jié)直腸癌展現(xiàn)出了令人費解的免疫特性。盡管大多數(shù)結(jié)直腸癌攜帶可能引發(fā)免疫反應(yīng)的"新抗原"（neoantigens），但它們?nèi)阅艹晒μ颖軝C體免疫系統(tǒng)的攻擊，這一現(xiàn)象背后的機制長期以來困擾著研究人員。特別值得注意的是，約85%的結(jié)直腸癌屬于錯配修復(fù)功能完整（MMRp）類型，這類腫瘤對當前的免疫檢查點抑制劑（ICB）治療幾乎不產(chǎn)生響應(yīng)，暗示著存在不同于傳統(tǒng)免疫逃避機制的新途徑。
《Nature Genetics》最新發(fā)表的研究成果"表觀遺傳驅(qū)動的早期免疫逃避在結(jié)直腸癌演化"對這一科學(xué)難題進行了深入探索。由Eszter Lakatos和Vinaya Gunasri共同第一作者領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊，通過創(chuàng)新的多組學(xué)方法，揭示了表觀遺傳調(diào)控在結(jié)直腸癌免疫逃避中的核心作用，并提出了腫瘤免疫共演化的"大爆炸"模式。
為了全面解析結(jié)直腸癌的免疫逃避機制，研究人員構(gòu)建了大規(guī)模的多區(qū)域多組學(xué)數(shù)據(jù)集。該研究納入了29例結(jié)直腸癌患者的495個單腺體樣本，同時對11例結(jié)直腸癌的82個微生物活檢樣本進行了高分辨率空間分辨新抗原測序和腫瘤微環(huán)境多重成像分析。關(guān)鍵技術(shù)方法包括：全基因組測序（WGS）、RNA測序（RNA-seq）、轉(zhuǎn)座酶可及染色質(zhì)測序（ATAC-seq）用于表觀基因組分析，循環(huán)免疫熒光（CyCIF）用于腫瘤微環(huán)境表征，以及針對免疫肽組區(qū)域的靶向測序。研究還運用了系統(tǒng)發(fā)育分析和多變量回歸模型來探索腫瘤內(nèi)異性和免疫選擇信號。
研究人員首先對29例結(jié)直腸癌進行了單腫瘤腺體分辨率的多組學(xué)分析。通過比較錯配修復(fù)缺陷（MMRd）和錯配修復(fù)完整（MMRp）的結(jié)直腸癌，發(fā)現(xiàn)MMRd癌癥具有顯著更高的突變負荷，且所有MMRd病例都攜帶克隆性高強度免疫逃避改變。重要的是，免疫逃避改變在29例癌癥中的14例被檢測到，其中8例為克隆性，6例為亞克隆性（全部為MMRp），表明免疫逃避在結(jié)直腸癌中普遍存在且具有異質(zhì)性。
研究發(fā)現(xiàn)體細胞染色質(zhì)可及性改變（SCAAs）在抗原呈遞基因（APGs）的調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在25例結(jié)直腸癌中檢測到45個SCAAs，其中93%為可及性缺失，這一比例顯著高于基因組背景分布。值得注意的是，NFIC轉(zhuǎn)錄因子在8個反復(fù)受SCAA影響的抗原呈遞基因的沉默啟動子中均有結(jié)合位點，提示其可能是表觀遺傳調(diào)控的關(guān)鍵因子。例如，ERAP2基因在受SCAA影響的癌癥中表達顯著降低，表明表觀遺傳改變確實影響基因表達。
通過SCAAs和轉(zhuǎn)錄調(diào)控進行免疫編輯
研究發(fā)現(xiàn)新抗原富含于染色質(zhì)可及性傾向于關(guān)閉的基因中，這一現(xiàn)象在MMRd癌癥中尤為顯著。同時，克隆性新抗原更傾向于位于低表達和/或可變表達的基因中，并且更可能發(fā)生等位基因特異性表達沉默。約50%的新抗原被發(fā)現(xiàn)存在轉(zhuǎn)錄水平的免疫編輯，表明表觀遺傳機制在免疫編輯中發(fā)揮重要作用。
通過CyCIF數(shù)據(jù)分析，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤區(qū)域顯著缺乏免疫細胞，尤其是細胞毒性T細胞（CTLs）。同時，表達CTLA-4的調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）在所有腫瘤區(qū)域中均顯著富集，表明存在免疫抑制微環(huán)境。值得注意的是，侵襲邊緣區(qū)域顯示出更高的PD-L1+腫瘤細胞比例和更密切的CTL-PD-L1+細胞相互作用，提示該區(qū)域存在更強的免疫監(jiān)視和相應(yīng)的適應(yīng)性反應(yīng)。
系統(tǒng)發(fā)育分析顯示，高強度免疫逃避改變（如B2M突變和HLA雜合性缺失）多為克隆性或近克隆性事件，表明它們是在腫瘤演化早期獲得的。相反，低影響的SNV突變在腫瘤內(nèi)變異度最高，可能僅產(chǎn)生有限的免疫逃避優(yōu)勢。重要的是，結(jié)直腸腺瘤（CRAs）的新抗原負擔(dān)顯著低于結(jié)直腸癌，且除一例晚期腺瘤外均未檢測到免疫逃避突變，表明免疫逃避主要發(fā)生在癌變過程中或癌變早期。
多變量回歸分析顯示，新抗原負擔(dān)和免疫dN/dS的變異主要可由患者特異性效應(yīng)和進展狀態(tài)（腺瘤vs癌）解釋，而組織學(xué)區(qū)域等因素的貢獻可忽略不計。即使在具有亞克隆免疫逃避的癌癥中，免疫編輯的強度也未見系統(tǒng)性差異，表明亞克隆免疫逃避對免疫編輯的影響有限。
侵襲邊緣樣本顯示出最強的免疫選擇信號，高度免疫原性新抗原在小的亞克隆（約100個細胞）中顯著耗竭。同時，該區(qū)域表現(xiàn)出獨特的微環(huán)境特征，包括更高的PD-L1+細胞比例、更密切的CTL-PD-L1+細胞相互作用以及特定的細胞鄰域結(jié)構(gòu)。
該研究的重要發(fā)現(xiàn)是結(jié)直腸癌的免疫逃避遵循"大爆炸"演化模式，即在腫瘤形成初期就已獲得并定義后續(xù)的癌癥-免疫共演化。表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄組和微環(huán)境機制共同調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌細胞的免疫基因組特征，允許通過遺傳和可塑性手段進行進一步適應(yīng)。研究表明，評估和靶向表觀遺傳機制和腫瘤微環(huán)境重組可能為患者分層和提高免疫治療效果提供新途徑。
這項研究的深遠意義在于，它不僅揭示了表觀遺傳調(diào)控在結(jié)直腸癌免疫逃避中的核心作用，而且提出了腫瘤免疫相互作用的時空動態(tài)模型。表觀遺傳藥物與免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用可能成為未來結(jié)直腸癌治療的新策略，而侵襲邊緣的特異性免疫特征可能為預(yù)后判斷和治療反應(yīng)預(yù)測提供新的生物標志物。
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