剛地弓形蟲SWI/SNF染色質重塑復合體調控寄生蟲分裂與基因表達的新機制
《Nature Communications》：Toxoplasma gondii chromatin remodeler SWI/SNF controls parasite division and gene expression
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時間：2025年11月06日
來源：Nature Communications 15.7
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本研究針對頂復門寄生蟲剛地弓形蟲發(fā)育過程中表觀遺傳調控機制不清的問題，通過條件性敲除SWI/SNF染色質重塑復合體核心ATP酶亞基TgSNF2a與TgSNF2b，揭示其通過維持速殖子特異性基因啟動子區(qū)域染色質開放性、協(xié)調內二芽殖分裂進程，并與MORC-HDAC3復合體互作調控階段特異性基因表達。該發(fā)現(xiàn)為弓形蟲病防控提供了新靶點。
弓形蟲病是一種由專性細胞內寄生原蟲——剛地弓形蟲引起的人獸共患病，免疫缺陷患者感染后可致命，孕期感染可能導致胎兒畸形。弓形蟲生活周期復雜，包含在中間宿主內無性繁殖的速殖子（急性期）與緩殖子（慢性期），以及在終宿主貓腸上皮內進行有性繁殖的裂殖子等階段。不同發(fā)育階段的轉換依賴于精確的基因表達程序，而表觀遺傳調控機制尤其是染色質重塑復合體如何參與該過程尚不明確。
為解決上述問題，廣西大學宋興舉團隊在《Nature Communications》發(fā)表了題為“Toxoplasma gondii chromatin remodeler SWI/SNF controls parasite division and gene expression”的研究。該研究通過條件性敲除SWI/SNF復合體兩個核心ATP酶亞基TgSNF2a與TgSNF2b，結合多組學技術，系統(tǒng)解析了其在寄生蟲分裂、基因表達及染色質開放性調控中的核心作用。
研究主要采用條件性基因敲除（mAID降解系統(tǒng)）、免疫共沉淀-質譜分析（IP-MS）、染色質可及性測序（ATAC-seq）、CUT&Tag染色質定位、轉錄組測序（RNA-seq）及高分辨率顯微成像等技術。
1. SWI/SNF ATP酶缺失導致寄生蟲生長缺陷
通過構建TgSNF2a與TgSNF2b的條件性敲除株，發(fā)現(xiàn)其核定位蛋白可被快速降解。敲除后寄生蟲斑塊形成顯著縮小，宿主細胞侵襲能力隨時間推移逐漸喪失，細胞內復制能力嚴重受損，多數寄生泡內僅存2-4個蟲體，而非正常的幾何級數增長。
TgSNF2b敲除誘導多核化現(xiàn)象（>2個核）與內多殖樣分裂，即單個母體內形成多個子代芽體。該表型隨敲除時間延長加劇，第4天時76%寄生泡含多核蟲體，66%蟲體呈現(xiàn)多芽體分裂。透射電鏡證實多核與多芽體共存，且細胞器（如線粒體、棒狀體）可分配至子代。
中心體、頂質體等細胞器在TgSNF2b敲除后過度復制，但核分裂與胞質分裂解偶聯(lián)：多核蟲體可無對應芽體形成，或同一寄生泡內蟲體呈現(xiàn)不同分裂狀態(tài)。免疫熒光顯示中心體-中心錐-基底環(huán)結構異常連接，表明SWI/SNF缺失破壞了分裂檢查點。
RNA-seq顯示TgSNF2a/b敲除后2655-3264個基因差異表達，其中1444個基因共同上調，包括腸上皮期（EES）、裂殖子及緩殖子特異性基因；743個基因共同下調，主要為速殖子特異性基因（如IMC蛋白、ROP毒力因子）。CUT&Tag證實TgSNF2a/b共同結合于速殖子基因啟動子區(qū)，其缺失導致染色質可及性降低。
IP-MS與Co-IP驗證TgSNF2b與MORC、HDAC3直接互作，但未與AP2XII-1/AP2XI-2異源二聚體結合。雙敲除株（dKD）表型與單敲除相似，但淀粉積累更顯著。ATAC-seq顯示SWI/SNF缺失全局降低啟動子區(qū)染色質開放性，尤其影響速殖子特異性基因。
本研究首次闡明SWI/SNF染色質重塑復合體在剛地弓形蟲中的核心功能：通過維持速殖子基因啟動子開放性，激活速殖子特異性轉錄程序，并協(xié)調內二芽殖分裂；其與MORC-HDAC3復合體的互作則間接抑制階段轉換相關基因。該發(fā)現(xiàn)不僅深化了對頂復門寄生蟲表觀遺傳調控機制的認知，也為通過干預染色質重塑過程開發(fā)弓形蟲病新型防控策略提供了理論依據。
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