綜述：靶向KRAS突變：調控癌癥進化與治療挑戰

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Targeting KRAS mutations: orchestrating cancer evolution and therapeutic challenges

【字體： 大 中 小 】 時間：2025年11月29日 來源：Signal Transduction and Targeted Therapy 52.7

　　

KRAS信號通路與分子交叉對話

Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）是RAS超家族蛋白的一種亞型，該家族還包括HRAS和NRAS。KRAS以其固有的GTP酶活性而聞名，是癌癥中最常發生突變的蛋白。KRAS突變是胰腺導管腺癌（PDAC）、結直腸癌（CRC）和非小細胞肺癌（NSCLC）等癌癥發生的基礎。所有RAS亞型都是膜結合的小單體G蛋白，具有高度保守的負責核苷酸交換的催化區域。KRAS蛋白作為GDP-GTP調節的開關發揮作用，受鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEFs，如SOS）和GTP酶激活蛋白（GAPs，如神經纖維蛋白1 (NF1)）的調節。當細胞被相關刺激激活時，GEFs促進KRAS-GTP（開啟）構象，最終激活下游RAS效應通路，包括RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR和RALGDS通路。KRAS基因的致癌轉化允許通過MAPK和PI3K/AKT通路增強信號傳導，導致細胞存活和增殖增加。

KRAS突變在癌癥中：研究歷史與里程碑總結

KRAS是人類癌癥中最常突變的癌基因之一，尤其是在肺、結直腸和胰腺癌中。大多數突變是功能獲得性單堿基錯義突變，98%發生在第12、13和61密碼子。密碼子G12突變最為常見，產生三種不同的突變亞型：G12D（29.19%）、G12V（22.17%）和G12C（13.43%）。根據癌癥基因組圖譜（TCGA）數據，KRAS突變出現在約11.2%的癌癥中，在PDAC患者中最為普遍（82.1%），其次是CRC（約40%）和NSCLC（21.20%）。

KRAS調控機制及突變對腫瘤發生的影響

KRAS的調控主要通過改變其活化和非活化構象之間循環的分子開關控制進行。KRAS上游涉及三個主要機制/通路：（i）GRB2-SOS1復合物，（ii）RAS-GRF1，和（iii）Src同源結構域磷酸酶2（SHP2）。KRAS突變在不同腫瘤中的流行程度、生化異質性和共突變的影響各不相同。例如，PDAC中KRAS突變高度流行，G12D亞型最常見；而NSCLC中最常見的KRAS突變亞型是G12C。共存突變（如STK11、KEAP1、TP53）在定義疾病亞群、免疫微環境和治療易感性方面起著關鍵作用。

當前可用KRAS抑制劑的挑戰與耐藥性

盡管sotorasib和adagrasib獲得FDA批準，但KRAS抑制劑單藥治療仍非治愈性。在關鍵的CodeBreak 100試驗中，sotorasib治療KRAS^G12C突變NSCLC的客觀緩解率（ORR）約為41%，中位無進展生存期（PFS）為6.3個月。同樣，在KRYSTAL-1試驗中，adagrasib的ORR約為43%，中位PFS為6.5個月。大多數患者最終會產生耐藥性。耐藥機制包括原發耐藥、獲得性突變逃逸（如KRAS二次突變）、適應性耐藥（如上游RTK信號重新激活）以及上皮-間質轉化（EMT）和組織學轉化（如腺癌向鱗狀細胞癌轉化）等。

靶向KRAS的治療策略

目前批準的KRAS抑制劑包括sotorasib和adagrasib，它們都是KRAS失活狀態（OFF-state）小分子共價抑制劑，可逆性地與KRAS^G12C突變蛋白的半胱氨酸12殘基結合，將其鎖定在非活性的GDP結合狀態。

新型直接KRAS^G12C抑制劑如divarasib (GDC-6036)、opnurasib (JDQ443)等正在開發中，旨在提高效力和選擇性。針對其他常見突變（如KRAS^G12D）的抑制劑也取得進展，例如MRTX1133是一種選擇性非共價G12D抑制劑，可逆性地結合KRAS^G12D的失活GDP結合狀態和活性GTP結合狀態。

組合策略

為了提高KRAS抑制劑的療效和克服耐藥，多種組合策略正在探索中：

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  KRAS-EGFR聯合抑制：例如adagrasib聯合西妥昔單抗（cetuximab）治療KRAS^G12C突變CRC。
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  KRAS-SHP2共抑制：SHP2是RAS-MAPK通路的關鍵節點，其抑制劑（如TNO155, RMC-4630）與KRAS抑制劑聯用可預防適應性耐藥。
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  KRAS-MEK共抑制：同時抑制KRAS和其下游效應因子MEK。
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  靶向SOS1：SOS1是RAS的GEF，其抑制劑（如BI 3406, BI 1701963）可阻斷KRAS的激活。
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  KRAS和XPO1抑制：XPO1抑制劑（如selinexor）與KRAS抑制劑聯用可能協同增效。
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  KRAS和PAK4抑制：PAK4參與細胞骨架重組和存活信號，其抑制劑與KRAS抑制劑聯用。
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  KRAS和免疫檢查點抑制劑（ICI）聯合：基于KRAS突變對腫瘤微環境（TME）的調節作用，將KRAS抑制劑與PD-1/PD-L1抑制劑聯用。

RAS（ON）狀態抑制劑

這類抑制劑（如RMC-6236, RMC-9805）可靶向處于GTP結合的活性狀態（ON-state）的KRAS突變體，甚至可同時靶向多種KRAS突變亞型（pan-KRAS抑制劑）或所有RAS亞型（pan-RAS抑制劑），顯示出廣譜抗癌潛力。

KRAS mRNA疫苗及其他核酸療法

核酸療法為靶向KRAS突變腫瘤提供了新途徑：

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  siRNA/ASO：通過降解或阻斷KRAS mRNA來抑制突變KRAS蛋白的表達。
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  CRISPR-Cas：通過基因編輯技術直接修正KRAS突變。
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  mRNA疫苗：如mRNA-5671 (V941)，旨在引發針對KRAS突變新抗原（如G12C, G12D, G12V）的特異性免疫反應。
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  免疫調節寡核苷酸：如ELI-002，包含TLR9激動劑和靶向突變KRAS的肽抗原，旨在增強抗腫瘤免疫。

KRAS過繼性T細胞療法

從腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）或外周血中分離能夠識別KRAS突變新抗原（如HLA-C*08:02限制性的KRAS^G12D）的T細胞，經過體外擴增后回輸給患者。工程化T細胞受體（TCR-T）療法和嵌合抗原受體（CAR-T）細胞療法也正在探索中。

KRAS PROTACs和分子膠

蛋白降解靶向嵌合體（PROTACs，如LC-2, ACB13）和分子膠降解劑（MGDs）通過利用細胞內泛素-蛋白酶體系統特異性地降解KRAS突變蛋白，而不僅僅是抑制其功能，可能提供更持久的效果并克服某些耐藥機制。

結論與未來方向

KRAS靶向治療領域經歷了從“不可成藥”到首批抑制劑獲批的飛速發展。然而，克服耐藥、擴大適應癥（針對非G12C突變）以及提高療效深度仍是巨大挑戰。未來研究需優先關注：1）深入理解耐藥機制并開發個性化組合策略；2）推動針對KRAS^G12D等常見突變的療法；3）優化RAS(ON)抑制劑、PROTAC、核酸療法和免疫療法等新策略；4）利用生物標志物指導治療選擇。通過多模式、聯合治療策略，有望最終攻克KRAS驅動型癌癥。