RELM-β通過GIPC1/OR1N1/CLIC4互作調控缺氧性肺動脈高壓的新機制

《Cardiovascular Drugs and Therapy》：RELM-β Augmented Hypoxia-Induced Pulmonary Hypertension Through Interacting with GIPC1, OR1N1 and CLIC4

【字體： 大 中 小 】 時間：2025年11月30日 來源：Cardiovascular Drugs and Therapy 3.1

　　

在慢性阻塞性肺病、間質性肺病等高海拔或呼吸系統疾病中，長期缺氧可引發肺動脈高壓（Pulmonary Hypertension, PH），其特征是肺血管阻力持續升高，最終導致右心衰竭甚至死亡。當前臨床藥物主要針對肺血管收縮，但對血管結構重塑這一核心病理環節缺乏有效干預手段，因此探索血管重塑的分子機制成為突破治療瓶頸的關鍵。

Resistin樣分子β（RELM-β）作為缺氧誘導因子同源物，在PH患者肺組織中高表達，且能促進血管細胞增殖，但其在缺氧性PH中的具體作用機制尚不明確。為此，研究團隊通過構建小鼠缺氧模型，結合分子互作篩選與基因編輯技術，系統揭示了RELM-β通過調控多個膜蛋白復合物驅動PH血管重塑的新機制。

本研究主要采用以下關鍵技術：

1. 1.
   小鼠缺氧性PH模型構建及血流動力學檢測（右心室收縮壓RVSP、右心室肥厚指數RVHI）；
2. 2.
   親和純化-質譜（AP-MS）與免疫共沉淀（Co-IP）鑒定RELM-β互作蛋白；
3. 3.
   條件性基因敲除（CKO）小鼠（GIPC1^CKO、CLIC4^CKO）驗證靶點功能；
4. 4.
   細胞功能實驗（CCK-8、流式細胞術、EdU/TUNEL染色）評估增殖與凋亡；
5. 5.
   分子通路分析（qPCR、Western blot）探究FAK、NF-κB、HIF-1α等信號分子。

RELM-β加劇缺氧性肺動脈高壓

通過給缺氧小鼠外源注射人重組RELM-β蛋白，發現其顯著加重肺小動脈中膜厚度（%MT）、右心室肥厚（RVHI）和右心室收縮壓（RVSP），并增強肺血管平滑肌細胞和內皮細胞的增殖活性，證實RELM-β是缺氧性PH的促進因子。

GIPC1、OR1N1和CLIC4是RELM-β的關鍵互作蛋白

利用AP-MS技術篩選出RELM-β可直接結合GIPC1、OR1N1和CLIC4，Co-IP實驗進一步驗證了這些相互作用。在PH模型小鼠肺組織中，三者的mRNA表達均顯著上調，且RELM-β處理進一步強化這一趨勢。

GIPC1/OR1N1通過FAK通路調控PASMC增殖

在PASMC中過表達RELM-β可上調GIPC1、OR1N1和FAK的mRNA表達，而沉默GIPC1或OR1N1能抑制FAK表達及細胞增殖，并逆轉RELM-β介導的抗凋亡效應和S期細胞比例增加。缺氧環境下同樣依賴該通路激活細胞增殖。

CLIC4通過NF-κB/HIF-1α通路促進PAEC增殖

在PAEC中，RELM-β通過CLIC4激活NF-κB和HIF-1α信號，增強細胞存活與血管生成能力。抑制CLIC4或下游信號分子可顯著阻斷RELM-β或缺氧引起的PAEC過度增殖。

基因敲除驗證GIPC1和CLIC4的體內功能

GIPC1^CKO和CLIC4^CKO小鼠在缺氧及RELM-β處理下，肺血管重塑和右心功能指標均顯著改善，證實GIPC1和CLIC4是RELM-β促PH作用的關鍵介質。

本研究首次闡明RELM-β通過協同激活GIPC1/OR1N1-FAK和CLIC4-NF-κB/HIF-1α兩條信號軸，分別驅動PASMC和PAEC增殖，最終加劇缺氧性PH的血管重塑。該發現不僅深化了對PH發病機制的理解，更為開發靶向血管重塑的療法提供了新策略。論文發表于《Cardiovascular Drugs and Therapy》，為肺動脈高壓的精準治療開辟了新方向。