頭頸癌治療新范式：新輔助免疫療法對(duì)比輔助與圍術(shù)期策略的療效與挑戰(zhàn)
《HNO》：Neoadjuvante Therapiekonzepte im Vergleich zu adjuvanten und perioperativen Strategien in der Behandlung von Kopf-Hals-Tumoren
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時(shí)間：2025年12月03日
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為解決局部晚期頭頸鱗癌（LA-HNSCC）傳統(tǒng)治療模式復(fù)發(fā)率高、生存率低的問(wèn)題，研究人員開(kāi)展了新輔助免疫療法對(duì)比輔助與圍術(shù)期策略的系統(tǒng)研究。KEYNOTE-689研究證實(shí)圍術(shù)期帕博利珠單抗（Pembrolizumab）可顯著改善無(wú)事件生存期（EFS），病理緩解率達(dá)13.7%（CPS≥10），而NIVOPOSTOP研究顯示輔助納武利尤單抗（Nivolumab）可提升高危患者生存。該突破標(biāo)志著免疫治療首次進(jìn)入LA-HNSCC根治性治療領(lǐng)域，為個(gè)體化治療提供新方向。
頭頸部腫瘤作為全球范圍內(nèi)常見(jiàn)的惡性腫瘤類型，其治療一直是臨床面臨的重大挑戰(zhàn)。尤其是局部晚期頭頸鱗狀細(xì)胞癌（LA-HNSCC），盡管采用了以手術(shù)為主，聯(lián)合放療和化療的多模式綜合治療策略，患者的長(zhǎng)期生存率仍然不容樂(lè)觀，5年總生存率（OS）徘徊在50%左右，且約半數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。一旦復(fù)發(fā)，預(yù)后極差，5年OS驟降至15%，中位OS僅10-14個(gè)月。傳統(tǒng)治療模式不僅療效有限，其帶來(lái)的顯著毒副作用，如術(shù)后功能損傷、放化療相關(guān)的吞咽困難、言語(yǔ)障礙等，也嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量。更棘手的是，頭頸部區(qū)域解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，涉及呼吸、吞咽、發(fā)聲等重要功能，腫瘤的異質(zhì)性（包括HPV感染狀態(tài)、PD-L1表達(dá)水平等）進(jìn)一步增加了治療難度。因此，探索新的、更有效且毒性更低的治療策略，成為頭頸腫瘤領(lǐng)域迫切的需求。
近年來(lái)，腫瘤免疫治療，特別是針對(duì)程序性死亡蛋白-1（PD-1）及其配體（PD-L1）的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI），在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸癌治療中取得了突破性進(jìn)展，基于KEYNOTE-040和KEYNOTE-048等研究的結(jié)果，帕博利珠單抗等藥物已成為標(biāo)準(zhǔn)治療。然而，能否將免疫治療前移，應(yīng)用于可手術(shù)切除的LA-HNSCC的根治性治療場(chǎng)景，以期進(jìn)一步提高療效、改善預(yù)后，成為了新的研究熱點(diǎn)。這其中，新輔助（術(shù)前）免疫治療、輔助（術(shù)后）免疫治療以及圍術(shù)期（新輔助+輔助）免疫治療等不同策略孰優(yōu)孰劣，它們各自的作用機(jī)制、療效和安全性如何，是當(dāng)前臨床研究的核心問(wèn)題。
為了回答這些問(wèn)題，研究人員進(jìn)行了一系列重要的臨床研究，相關(guān)成果發(fā)表在《HNO》雜志上。本文旨在解讀這些最新進(jìn)展，重點(diǎn)對(duì)比新輔助、輔助及圍術(shù)期免疫治療策略在LA-HNSCC中的應(yīng)用，特別聚焦于具有里程碑意義的III期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-689（圍術(shù)期帕博利珠單抗）和NIVOPOSTOP（輔助納武利尤單抗）的研究結(jié)果，分析其研究設(shè)計(jì)、終點(diǎn)指標(biāo)、風(fēng)險(xiǎn)定義、遠(yuǎn)轉(zhuǎn)率差異及對(duì)外科實(shí)踐的影響，并探討病理緩解和腫瘤微環(huán)境在治療決策中的潛在作用。
本研究主要基于對(duì)大型III期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（如KEYNOTE-689, NIVOPOSTOP）數(shù)據(jù)的分析，并整合了早期I/II期研究（如CheckMate-358, IMCISION）的證據(jù)。研究涉及對(duì)患者隊(duì)列（如可切除的III/IVA期LA-HNSCC患者）的療效和安全性評(píng)估，關(guān)鍵評(píng)估指標(biāo)包括無(wú)事件生存期（EFS）、無(wú)病生存期（DFS）、病理緩解率（如主要病理緩解MPR）、生物標(biāo)志物分析（如PD-L1 CPS評(píng)分、CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)）以及免疫相關(guān)不良事件（irAE）的管理。
頭頸腫瘤涵蓋了一組異質(zhì)性惡性腫瘤，發(fā)生于口腔、咽、喉和鼻竇等區(qū)域。其標(biāo)準(zhǔn)治療需要多學(xué)科協(xié)作的多模式方法，結(jié)合手術(shù)、放療和化療。對(duì)于LA-HNSCC，治療決策取決于腫瘤分期、可切除性和患者因素。原發(fā)性手術(shù)聯(lián)合風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)性輔助治療仍是主要標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于存在結(jié)外侵犯（ENE）或R1切除等高危因素的患者，指南推薦輔助放化療（CRT）。對(duì)于原發(fā)不可切除或需保留器官（如喉、下咽）的患者，確定性放化療是另一選擇。然而，高復(fù)發(fā)率和治療相關(guān) morbidity 仍是巨大挑戰(zhàn)。免疫治療作為新支柱，目前僅批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移 setting，其作用機(jī)制是阻斷PD-1/PD-L1通路，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭。
新輔助治療指在主要治療（通常是手術(shù)）前進(jìn)行的治療，已在乳腺癌、直腸癌、食管癌等多種腫瘤中確立重要地位。其潛在優(yōu)勢(shì)包括：縮小腫瘤體積，改善可切除性，促進(jìn)器官功能保留；調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)后續(xù)治療療效；并允許基于治療反應(yīng)進(jìn)行患者分層和個(gè)體化治療調(diào)整。新輔助免疫治療旨在利用術(shù)前完整的腫瘤抗原庫(kù)和淋巴血管系統(tǒng)，激發(fā)更強(qiáng)的系統(tǒng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)，可能對(duì)控制微轉(zhuǎn)移灶和改善長(zhǎng)期生存有獨(dú)特作用。
早期研究如Uppaluri等人的工作初步證實(shí)了新輔助帕博利珠單抗在可切除HNSCC中的安全性和誘導(dǎo)病理緩解的潛力。CheckMate-358研究顯示新輔助納武利珠單抗在部分患者中誘導(dǎo)了病理回歸。IMCISION研究則探索了納武利尤單抗單藥或聯(lián)合伊匹木單抗（Ipilimumab）的新輔助治療，證實(shí)了聯(lián)合治療更高的主要病理緩解（MPR）率，并揭示了不同病灶對(duì)免疫治療的反應(yīng)存在異質(zhì)性。
基于這些前期研究，III期KEYNOTE-689試驗(yàn)評(píng)估了圍術(shù)期帕博利珠單抗在可切除LA-HNSCC患者中的療效。該研究方案包括術(shù)前2周期帕博利珠單抗、術(shù)后3周期帕博利珠單抗聯(lián)合放化療以及后續(xù)維持治療。結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療（手術(shù)+風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)性放化療）相比，帕博利珠單抗組顯著改善了EFS（HR 0.71）。在PD-L1陽(yáng)性（CPS≥1和≥10）患者中獲益更明顯。病理學(xué)緩解方面，帕博利珠單抗組觀察到顯著的腫瘤退縮，MPR率在CPS≥10和CPS≥1的患者中分別達(dá)到13.7%和9.8%。此外，免疫治療還帶來(lái)了風(fēng)險(xiǎn)分層的改變（部分高危患者得以降期）、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移-free生存（DMFS）的延長(zhǎng)以及第二原發(fā)癌發(fā)生率的降低。安全性方面，圍術(shù)期免疫治療聯(lián)合放化療可行，未發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。
除了免疫單藥，聯(lián)合策略也在探索中。例如，CheckRad-CD8研究評(píng)估了度伐利尤單抗（Durvalumab）、Tremelimumab聯(lián)合化療的誘導(dǎo)方案，顯示了較高的病理緩解率和CD8+ T細(xì)胞密度增加。DEPEND研究則探索了新輔助免疫化療在HPV陰性HNSCC中的療效和降階梯放療的可能性。相比之下，基于TPF方案的新輔助化療雖能降低局部復(fù)發(fā)率，但未顯著改善OS，且毒性較大，未能成為標(biāo)準(zhǔn)。
與KEYNOTE-689的圍術(shù)期策略不同，NIVOPOSTOP研究專注于術(shù)后輔助免疫治療。該研究在已完成腫瘤切除的高危LA-HNSCC患者中，比較了標(biāo)準(zhǔn)輔助放化療與輔助放化療聯(lián)合納武利尤單抗的療效。結(jié)果顯示，聯(lián)合納武利尤單抗顯著改善了3年DFS（63.1% vs 52.5%， HR 0.76），且效應(yīng)獨(dú)立于PD-L1狀態(tài)。然而，納武利尤單抗組3/4級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率較高（13.1% vs 5.6%）。
兩項(xiàng)研究的關(guān)鍵差異在于：KEYNOTE-689側(cè)重于術(shù)前早期啟動(dòng)免疫系統(tǒng)，以期獲得系統(tǒng)性保護(hù)（減少遠(yuǎn)轉(zhuǎn)和第二原發(fā)癌），而NIVOPOSTOP更側(cè)重于改善局部區(qū)域控制。風(fēng)險(xiǎn)定義也不同，NIVOPOSTOP包含了更廣泛的高危特征。目前，輔助ICI的應(yīng)用主要基于NIVOPOSTOP這一研究者發(fā)起的研究，其能否進(jìn)入常規(guī)臨床實(shí)踐尚待更多證據(jù)和指南評(píng)估。
免疫檢查點(diǎn)抑制劑雖然總體耐受性優(yōu)于化療，但仍可能引起一系列免疫相關(guān)不良事件（irAE），可累及皮膚（皮疹、瘙癢）、內(nèi)分泌系統(tǒng)（甲狀腺功能異常、垂體炎）、胃腸道（腹瀉、結(jié)腸炎）、肝臟、肺部（肺炎）等多個(gè)器官。大多數(shù)irAE為輕中度，但也可出現(xiàn)嚴(yán)重甚至危及生命的毒性（如心肌炎、重癥肺炎、神經(jīng)系統(tǒng)毒性）。irAE的管理需要根據(jù)嚴(yán)重程度（根據(jù)CTCAE分級(jí)）進(jìn)行，包括暫停ICI、使用糖皮質(zhì)激素（如潑尼松）以及在必要時(shí)加用其他免疫調(diào)節(jié)劑（如英夫利西單抗Infliximab）。患者教育和多學(xué)科協(xié)作對(duì)于早期識(shí)別和管理irAE至關(guān)重要。
新輔助/輔助免疫治療在頭頸癌中的應(yīng)用仍面臨諸多挑戰(zhàn)。首要問(wèn)題是優(yōu)化患者選擇，需要更精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物（ beyond PD-L1 CPS和HPV狀態(tài)），如腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)、基因表達(dá)譜以及液體活檢（如ctDNA）等，來(lái)預(yù)測(cè)療效。其次，圍術(shù)期與單純輔助免疫治療哪種策略更優(yōu)，尚缺乏頭對(duì)頭的比較研究，需要未來(lái)隨機(jī)試驗(yàn)解答。此外，新輔助治療帶來(lái)的“新邊界手術(shù)”概念，即基于術(shù)前治療反應(yīng)縮小手術(shù)范圍，雖有望保留功能，但也帶來(lái)了如何準(zhǔn)確評(píng)估療效、避免不完全切除的挑戰(zhàn)。術(shù)前完全緩解（pCR）的患者是否仍需手術(shù)，也是一個(gè)倫理和實(shí)踐難題。最后，治療方案的復(fù)雜性、長(zhǎng)期隨訪需求、成本效益以及在不同醫(yī)療環(huán)境下的可及性，都是實(shí)現(xiàn)廣泛臨床應(yīng)用需要克服的障礙。
未來(lái)研究方向包括：探索免疫治療與其他模式（靶向治療、放療）的優(yōu)化組合；開(kāi)發(fā)適應(yīng)性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)以快速評(píng)估新策略；基于生物標(biāo)志物和早期反應(yīng)指標(biāo)動(dòng)態(tài)調(diào)整治療，實(shí)現(xiàn)真正的個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療。
最新臨床研究證據(jù)表明，新輔助和輔助免疫治療為局部晚期頭頸鱗癌的根治性治療帶來(lái)了新的希望。KEYNOTE-689研究首次在III期試驗(yàn)中證實(shí)了圍術(shù)期免疫治療能顯著改善EFS，顯示出系統(tǒng)性免疫激活的長(zhǎng)期益處。NIVOPOSTOP研究則為術(shù)后高危患者提供了一種有效的輔助治療選擇。這兩種策略各有側(cè)重，共同推動(dòng)了頭頸癌治療進(jìn)入免疫治療新時(shí)代。然而，其成功應(yīng)用依賴于多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的緊密合作、對(duì)irAE的熟練管理以及基于生物標(biāo)志物的患者精細(xì)篩選。未來(lái)研究需致力于明確最佳治療順序和時(shí)長(zhǎng)，驗(yàn)證有效的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，并解決手術(shù)范圍調(diào)整等帶來(lái)的新挑戰(zhàn)，最終目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)療效和生活質(zhì)量的雙重提升。
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