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CD8+ T細胞干性預示HIV病毒血癥干預后控制的新機制

《Nature》：CD8+ T cell stemness precedes post-intervention control of HIV viremia

【字體：大中小】 時間：2025年12月03日 來源：Nature 48.5

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　　本刊推薦：為實現(xiàn)HIV功能性治愈，研究人員針對bNAb干預后控制病毒血癥的免疫機制開展研究。通過多組學分析發(fā)現(xiàn)，HIV特異性CD8+ T細胞干性特征（如TCF7+CD73+表型）與代謝適應性是PIC的關(guān)鍵相關(guān)因素，為聯(lián)合免疫療法開發(fā)提供了新靶點。

在全球約4000萬HIV感染者的治療征程中，終身抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）如同長期背負的行囊。雖然ART能有效抑制病毒復制，但一旦停藥，病毒往往迅速反彈。因此，科學家們一直致力于尋找實現(xiàn)ART-free remission（ART-free緩解）的路徑，即所謂的功能性治愈。其中，給予廣泛中和抗體（bNAb）后出現(xiàn)的干預后控制（PIC）現(xiàn)象，為這一領(lǐng)域點燃了新的希望。部分感染者在接受bNAb治療并中斷ART后，能夠長期將病毒控制在檢測不到的水平，這背后究竟隱藏著怎樣的免疫奧秘？CD8⁺ T細胞被認為是控制HIV的關(guān)鍵戰(zhàn)士，但在PIC中，它們扮演何種角色？其功能狀態(tài)又有什么獨特之處？這些問題成為HIV治愈研究領(lǐng)域亟待解開的核心謎團。

為了回答這些問題，由Zahra Kiani、Jonathan M. Urbach、Hannah Wisner等研究人員領(lǐng)銜的國際團隊，在《Nature》雜志上發(fā)表了他們的最新研究成果。他們深入分析了來自四項bNAb干預試驗的珍貴縱向樣本，首次從抗原特異性分辨率層面揭示了CD8⁺ T細胞的干性特征是預測和促成PIC的關(guān)鍵因素。

研究人員開展此項研究主要運用了幾個關(guān)鍵技術(shù)方法：研究隊列來源于MCA-906、MCA-965、TITAN和eCLEAR四項臨床試驗的參與者外周血單個核細胞（PBMC）。核心技術(shù)包括利用干擾素-γ酶聯(lián)免疫斑點試驗（IFN-γ ELISpot）進行自體HIV表位特異性T細胞反應圖譜繪制；采用羧基熒光素琥珀酰亞胺酯（CFSE）稀釋法檢測T細胞增殖能力；通過擴展抗原特異性消除試驗（EASEA）評估回憶性細胞毒性；利用肽-主要組織相容性復合體（pHLA）多聚體結(jié)合流式細胞術(shù)分析T細胞表型；并應用細胞索引、轉(zhuǎn)錄組和表位測序（CITE-seq）進行單細胞多組學分析，以在分子水平上探索T細胞的特征。

HIV特異性CD8⁺ T細胞干性 precedes PIC

研究人員首先評估了HIV特異性CD8⁺ T細胞反應的廣度。他們合成了與每位參與者自體原病毒DNA序列匹配的HLA-I類最優(yōu)表位肽段，并通過IFN-γ ELISpot進行映射。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論是反應廣度、針對已知HLA最優(yōu)表位的新反應誘導，還是IFN-γ產(chǎn)生量，均與PIC無關(guān)。這表明，bNAb給藥后誘導針對已知HLA最優(yōu)HIV表位的全新CD8⁺ T細胞反應，并非PIC的特有相關(guān)因素。

鑒于增殖能力與細胞毒性功能及HIV病毒血癥的自發(fā)控制相關(guān)性更強，研究人員接下來測量了CD8⁺ T細胞在特異性HIV肽刺激下的增殖能力。發(fā)現(xiàn)干預前，PIC個體針對自體HIV表位的CD8⁺ T細胞增殖能力平均比非控制器（PINC）高十倍以上。即使排除個別增殖反應特別強的參與者，PIC組的增殖能力依然顯著更高。bNAb給藥后，兩組的增殖能力均有適度但顯著提升，但PIC組的增殖能力在干預后仍持續(xù)顯著高于PINC組。這表明病毒血癥的控制與干預前較高且在干預后進一步增強的HIV特異性CD8⁺ T細胞增殖能力相關(guān)。

為了評估HIV表位特異性CD8⁺ T細胞對負載同源HIV肽的自體CD4⁺ T細胞產(chǎn)生回憶性細胞毒性反應的能力，研究人員對具有足夠樣本的參與者的免疫顯性反應進行了擴展抗原特異性消除試驗。發(fā)現(xiàn)回憶性細胞毒性與增殖能力強烈相關(guān)，這進一步支持了高功能HIV特異性CD8⁺ T細胞在PIC中的作用。

為了進一步表征PIC中的功能性HIV特異性CD8⁺ T細胞，研究人員通過流式細胞術(shù)分析了未刺激的pHLA多聚體染色CD8⁺ T細胞表面分化標志物的表達。發(fā)現(xiàn)PIC個體的HIV表位特異性CD8⁺ T細胞中，干細胞樣記憶T細胞（T_SCM，CD45RA⁺CD62L⁺）比例更高，而PINC個體的則效應記憶T細胞（T_EM，CD45RA^-CD62L^-）比例更高。bNAb給藥后，PIC個體HIV表位特異性CD8⁺ T細胞中的T_SCM細胞頻率適度但顯著增加，且干預后仍顯著高于PINC組。此外，T_SCM頻率與增殖能力成正比。這些結(jié)果共同表明HIV表位特異性CD8⁺ T細胞的干性與PIC密切相關(guān)。

分子 signatures of CD8⁺ T cell stemness in PIC

為了確定PIC中HIV特異性CD8⁺ T細胞卓越功能能力背后的分子特征，研究人員通過CITE-seq對來自PIC和PINC的pHLA多聚體染色細胞進行了單細胞分辨率下的基因和表面蛋白差異表達分析。多模態(tài)聚類揭示了八個細胞簇。與PINC相關(guān)的簇0表達典型的效應記憶和衰竭標志物，如CD45RO、PD-1、TIGIT和TOX，表明T細胞衰竭可能參與了PINC個體HIV特異性CD8⁺ T細胞功能降低。相反，與PIC相關(guān)的簇6表達典型的T_SCM基因和表面蛋白，如CD45RA、CD62L、CCR7、CD27和TCF7，這與流式細胞術(shù)分析結(jié)果一致。該T_SCM樣簇表現(xiàn)出低抑制性受體表達、升高的氧化磷酸化基因特征以及CD73表面表達增加。此外，PIC還與表達干擾素反應基因的T_EM樣細胞以及共表達糖酵解特征的T_SCM樣細胞相關(guān)。這些數(shù)據(jù)表明，PIC個體的HIV特異性CD8⁺ T細胞具有干性、衰竭減少和代謝適應性的分子特征。

增強的干性與 pre-existing clonotypes 相關(guān)

研究人員進一步研究了bNAb給藥后的縱向變化，以確定與觀察到的CD8⁺ T細胞干性和增殖能力適度但顯著增強相關(guān)的分子特征。由于反應特異性的拓寬與PIC無關(guān)，他們評估了干預前已靶向的HIV表位特異性反應內(nèi)的縱向變化。發(fā)現(xiàn)PIC并非獨特地與干預后T細胞受體（TCR）克隆型的多樣化或擴增相關(guān)。表位特異性反應是寡克隆的，每個反應的一半以上由一或兩個主導克隆型組成，且bNAb給藥后沒有大量新的克隆型出現(xiàn)。

通過流式細胞術(shù)，研究人員未觀察到HIV表位特異性CD8⁺ T細胞頻率、其CD38和HLA-DR共表達所衡量的活化、其Ki67表達所標記的體內(nèi)增殖、或其穿孔素和顆粒酶B共表達所衡量的細胞毒性分化的顯著增加。這表明在所研究的時間點（在bNAb濃度降至治療水平以下和可檢測的HIV復發(fā)之前）沒有對外周抗原的反應。通過單細胞多組學分析，研究人員觀察到bNAb給藥后CD45RA和CD62L表面標志物表達有適度但顯著的上調(diào)，這與流式細胞術(shù)觀察到的T_SCM頻率增加一致，并且氧化代謝基因特征有所增加。bNAb給藥后，還觀察到T_SCM和CD127⁺CD73⁺細胞簇頻率的小幅增加。盡管干性的預先存在差異比縱向變化更能區(qū)分PIC和PINC，但結(jié)果表明bNAb給藥后外周循環(huán)中CD8⁺ T細胞干性的增強可能涉及CD8⁺ T細胞從bNAb抑制的病毒早期再出現(xiàn)的淋巴組織部位再循環(huán)。

本研究通過深入分析接受bNAb治療和ATI的HIV感染者的HIV特異性CD8⁺ T細胞反應，揭示了干預前即存在的CD8⁺ T細胞干性特征是預測后續(xù)能否實現(xiàn)PIC的關(guān)鍵免疫相關(guān)因素。這種干性表現(xiàn)為更高的增殖能力、回憶性細胞毒性、T_SCM表型以及相關(guān)的代謝適應性分子特征。bNAb的干預可以適度增強這種干性，但并未引起針對已知表位的全新T細胞反應或克隆型擴張。研究者提出假設：bNAb通過限制HIV復發(fā)的速度和程度，為功能良好的CD8⁺ T細胞反應提供了更好的機會，使其能夠在淋巴組織中遏制早期的病毒反彈，從而在bNAb濃度下降后介導PIC。

這項研究的意義在于，它首次在PIC的背景下，系統(tǒng)地從功能、表型和分子水平定義了HIV特異性CD8⁺ T細胞的關(guān)鍵特征，將此前在精英控制者中觀察到的T細胞卓越功能與bNAb干預后的成功控制聯(lián)系起來。這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)旨在增強病毒特異性CD8⁺ T細胞干性、增殖能力和回憶細胞毒性的聯(lián)合免疫療法提供了明確的靶點和理論依據(jù)，有望顯著提高通過bNAb給藥引發(fā)持久HIV緩解的能力。盡管研究存在樣本量等局限性，但其結(jié)論為未來針對HIV功能性治愈的精準免疫干預策略指明了方向。

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