肺癌是全球死亡率最高的惡性腫瘤，其中約40%–50%的非小細胞肺癌（NSCLC）患者在疾病進程中會發生腦轉移（BMs），而EGFR敏感突變人群顱內進展風險更高。傳統全腦放療或立體定向放療雖可局部控制，但認知損傷及生活質量下降令醫患兩難；第一、二代EGFR-TKI血腦屏障穿透有限，顱內客觀緩解率（iORR）不足50%，中位顱內無進展生存期（iPFS）僅10–13個月。第三代EGFR-TKI奧希替尼（osimertinib）將iPFS延長至15.2–20.8個月，卻終究面臨獲得性耐藥。抗血管生成藥物可通過正常化腫瘤血管、增強藥物遞送、改善免疫微環境，理論上與EGFR-TKI協同延緩耐藥，然而第三代EGFR-TKI聯合口服多靶點抗血管生成藥在初治伴腦轉移人群中的前瞻性數據空白。正是基于此臨床痛點，中山大學腫瘤防治中心Jing Chen等牽頭開展了名為“Alot BRAIN”的單臂II期研究（GASTO-1063），旨在評估阿美替尼聯合安羅替尼一線治療EGFR突變且合并腦轉移NSCLC的顱內療效與安全性，結果發表于《npj Precision Oncology》。

研究采用四項關鍵技術：①前瞻性單中心單臂設計，入組87例初治EGFR 19del或21 L858R突變且MRI證實≥3個顱內轉移灶（或1–2個但拒絕/不適合局部治療）的NSCLC患者；②口服阿美替尼110 mg每日一次聯合安羅替尼12 mg（體表面積≥1.6 m2）或10 mg（<1.6 m2）第1–14天每3周方案，直至進展或毒性不可耐受；③以改良RECIST 1.1每3周期行增強MRI評估顱內病灶，標準RECIST 1.1評估顱外病灶；④對68例基線血漿樣本行NGS檢測并存留進展時CSF或組織樣本進行耐藥機制分析。

患者特征
2020年5月至2024年7月共87例患者接受治療，中位年齡60歲，52.9%為EGFR 19del，47.1%為21 L858R；87.4%患者顱內病灶≥4個，16.1%伴有癥狀性腦轉移并需甘露醇+地塞米松控制顱壓。

顱內療效
截至2025年5月10日，中位隨訪24.5個月，38例出現顱內進展。iPFS達30.2個月（95% CI 14.7–45.7），1年、2年顱內控制率分別為65.4%、52.2%。iORR 71.3%，其中完全緩解（CR）11.5%，部分緩解（PR）59.8%，疾病控制率（iDCR）93.1%。亞組分析顯示19del vs 21 L858R的iPFS為33.2 vs 13.8個月（HR 0.42），iORR分別為82.6% vs 56.1%。7例基線有癥狀的腦轉移患者經治療后均停用激素，提示神經癥狀顯著改善。

全身療效
35例出現系統性進展，中位PFS 22.5個月，整體ORR 70.1%，19del vs L858R的PFS分別為34.9 vs 14.2個月（HR 0.37）。17例死亡，中位OS尚未成熟。

安全性
任何級別治療相關不良事件（TRAE）55.2%，≥3級TRAE 20.7%，最常見為高血壓（6.9%）、腹瀉（3.4%）和血栓事件（3.4%）。安羅替尼減量率6.9%，因毒性永久停藥率12.6%，未出現治療相關死亡。

分子標志與耐藥
基線NGS顯示72.1%患者存在共突變，TP53突變與顯著縮短的iPFS（13.8 vs 34.9個月，P=0.015）及PFS（11.9 vs 34.9個月，P=0.014）相關。13例進展后標本檢測提示3例單純顱外進展者均出現MET擴增，后續接受EGFR-TKI聯合MET抑制劑，其中1例PFS達18.7個月，提示MET擴增為主要獲得性耐藥機制之一。

結論與討論
Alot BRAIN首次前瞻性證實第三代EGFR-TKI阿美替尼聯合口服抗血管生成藥安羅替尼用于初治EGFR突變伴腦轉移NSCLC可實現超30個月的iPFS與70%以上的iORR，且耐受性良好。該方案為不愿或不能接受放療的患者提供了高效低毒的全身治療選擇，同時揭示19del及TP53野生型患者獲益更大，MET擴增可能是聯合治療后的主要逃逸路徑，為后續精準克服耐藥提供生物標志。盡管研究為單臂設計，樣本量有限，但數據已優于歷史單藥第三代TKI報道，支持在更大規模隨機對照試驗中進一步驗證其相對標準治療的優效性，并探索TP53突變亞組的聯合策略優化。