疾病的發展往往受遺傳因素影響，基因表達水平的高低會影響患病風險。盡管測序技術的進步讓我們能夠更深入了解基因的結構、定位和功能，但傳統的遺傳學研究往往無法將遺傳變異與基因表達的實際變化聯系起來，尤其是在罕見或獨特的腦細胞類型中。

一種新工具正致力于改變這一現狀。

賓夕法尼亞州立大學醫學院領導的研究團隊開發出一種新方法，顯著提高了定位致病性的遺傳變異的能力，尤其是神經退行性疾病領域。與以往將細胞分組并分別確定遺傳效應的方法不同，研究人員構建了七種不同腦細胞類型共有的遺傳效應模型。

這種新方法于近期發表在《Nature Communications》上，其鑒定出的基因靶點數量提升75%。研究人員還發現了與阿爾茨海默病（AD）和肌萎縮性側索硬化癥（ALS）風險相關的新基因，并確定了一些治療靶點。

共同通訊作者、賓夕法尼亞州立大學醫學院助理教授Bibo Jiang表示：“目前的研究側重于數據生成，但對數據分析的投入相對較少。現有數據集蘊含著大量信息，而我們的研究旨在更好地消化這些信息。這項研究有望為了解腦部疾病創建一種新范式。”

團隊的研究重點是了解基因如何影響疾病風險。他們解釋說，APOE等基因會使阿爾茨海默病的患病風險增加三至九倍。神經炎癥也可能參與了神經退行性疾病的發展，這涉及到大腦中的一些特殊細胞，比如小膠質細胞。

科學家們通常采用全基因組關聯研究（GWAS）來鑒定與特定疾病相關的基因組區域。然而，這類研究往往依賴于混合了不同細胞類型的組織樣本。

賓夕法尼亞州立大學醫學院的Dajiang Liu教授指出，這就像一杯奶昔，將所有成分混合在一起，難以分辨不同的水果（細胞類型），也難以檢測稀有細胞類型的獨特風味（信號）。他也是本文的通訊作者之一。

一些新研究轉而采用單細胞數據，這使得科學家能夠單獨研究不同的細胞類型，但樣本量通常較小，尤其是對于像小膠質細胞這樣的稀有細胞類型而言。

為此，研究團隊開發出一種名為BASIC（即跨細胞狀態的批量細胞和單細胞eQTL整合）的新方法，該方法整合了組織樣本和單細胞數據。

研究人員在分析多種細胞類型后鑒定出一些基因組合。這些基因組合的表達在多種細胞類型中產生相似效應，但在某些細胞類型中產生獨特效應。

Liu教授指出：“大自然極其智慧。對人類生存至關重要的基因往往在不同細胞類型中具有共同效應。若某個基因對生存至關重要，就需要多種細胞類型共同表達。通過這種組合分析，我們能夠更有效地分析哪些基因與疾病風險相關。”

與傳統方法相比，研究人員利用BASIC方法來分析MetaBrain數據時，額外鑒定出5644個帶有數量性狀位點的基因（增幅達74.5%），相當于樣本量增加了76.8%。

當他們采用這種方法來分析12種不同的腦部疾病（如AD、ALS和成癮癥）時，研究團隊發現，鑒定與疾病相關的基因靶點的準確度相對于單細胞分析提升了53%以上，相對于批量組織分析提升了111%。他們還發現了與AD和ALS相關的新基因，這些基因此前被傳統方法所忽略。

研究人員隨后利用這些信息，篩選出可逆轉與疾病相關的基因表達的藥物化合物。例如，阿法骨化醇（維生素D衍生物）可用于精神分裂癥的治療，而卡麥角林（通常用于控制高催乳素血癥）可用于治療阿爾茨海默病。

這些藥物已獲得美國FDA批準，安全有效，有望實現適應癥轉換。不過研究團隊指出，還需要開展更多研究才能充分理解這些發現的意義。