脊髓損傷后，大腦和脊髓中的細胞會發生變化以對付應激并修復組織。基因組中的增強子調控元件精確控制著基因表達模式，對組織發育和穩態至關重要。

近日，瑞典卡羅林斯卡醫學院的研究人員利用單細胞核多組學方法，揭示了哺乳動物中樞神經系統內的增強子如何編碼損傷誘導的轉錄程序。

這項研究成果于12月2日發表在《Nature Neuroscience》雜志上，有望幫助人們開發出更具靶向性的治療方法。

當中樞神經系統受損（如脊髓損傷）時，許多細胞會進入應激狀態。這意味著它們會改變自身功能，并激活保護和修復組織的基因。

中樞神經系統具有高度特化的細胞類型，包含多種神經元和膠質細胞亞型。這種特化導致細胞對損傷產生異質性反應，在膠質細胞中尤為明顯。不過，這一過程的調控機制仍未闡明。

卡羅林斯卡醫學院的研究人員利用單細胞核轉錄組（RNA-seq）和染色質可及性（ATAC-seq）分析，在小鼠脊髓損傷后鑒定出數千個損傷誘導的細胞類型特異性增強子。

他們發現，損傷反應在膠質細胞中尤為顯著。膠質細胞中獨有和共有的損傷誘導程序均與細胞類型特異性的損傷響應性增強子（IREN）元件有關。

通過訓練從序列到功能的深度學習模型，研究人員破譯了IREN的語法結構，揭示這些DNA元件如何通過招募通用的刺激響應轉錄因子和譜系特異性的轉錄因子來編碼細胞類型特異性。

最后，通過體內增強子篩選，他們發現利用治療相關的基因遞送載體，損傷響應性增強子能夠選擇性靶向星形膠質細胞。

“我們對IREN調控邏輯和設計原理的破譯，不僅深化了對基因調控的認知，更實現了可編程序列的設計，這些序列可選擇性靶向疾病相關的細胞狀態并應用于治療，” 作者在文中寫道。

通訊作者、卡羅林斯卡醫學院的Enric Llorens-Bobadilla表示：“我們展示了細胞如何通過一種代碼來讀取這些指令。這種代碼將應激因子的信號與細胞自身的身份結合起來，指導細胞如何應對損傷。”

“這些發現為利用該代碼精準靶向受損細胞進行治療帶來了可能性，”第一作者Margherita Zamboni談道。