奧希替尼一線治療失敗后EGFR突變晚期非小細胞肺癌基因組特征譜的前瞻性多中心研究

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：A prospective, multicenter, comprehensive genomic profile signature study in patients with EGFR-mutant advanced non-small cell lung cancer at the first-line treatment failure of osimertinib

【字體： 大 中 小 】 時間：2025年12月03日 來源：Signal Transduction and Targeted Therapy 52.7

　　

在肺癌精準治療領域，表皮生長因子受體（EGFR）突變型晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的治療近年來取得了突破性進展。第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）奧希替尼作為一線治療方案，顯著改善了患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），特別是對中樞神經系統轉移患者展現出卓越療效。然而，如同所有靶向藥物一樣，奧希替尼的耐藥性問題已成為臨床實踐中的主要挑戰——大多數患者最終會出現疾病進展，且預后較差。

奧希替尼耐藥機制的異質性和復雜性使得后續治療策略的選擇變得尤為困難。雖然近年來的研究表明，程序性死亡蛋白1（PD-1）單抗聯合血管內皮生長因子（VEGF）單抗再加上化療，或PD-1/VEGF雙特異性抗體聯合化療，能夠改善奧希替尼耐藥患者的預后，但這些策略仍未能顯著延長總生存期，凸顯了開發更有效治療方法的緊迫性。

深入了解奧希替尼治療失敗后的基因組特征譜（GPS），對于探索針對性治療策略、改善患者生存質量和預后至關重要。然而，當前相關研究面臨多重瓶頸：疾病進展時腫瘤組織樣本獲取困難，限制了基于組織的基因組分析；液體活檢技術雖然在檢測基因突變方面顯示出潛力，但在檢測拷貝數變異（CNV）和染色體重排方面準確性較低；現有研究樣本量普遍偏小，且缺乏配對組織-血漿樣本的直接比較數據。特別是對于MET擴增這一關鍵耐藥機制，不同檢測方法（熒光原位雜交[FISH]、新一代測序[NGS]、數字PCR[ddPCR]）之間的一致性尚未在大型前瞻性研究中得到充分驗證。

為解決這些科學問題，石遠凱教授團隊在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發表了題為“A prospective, multicenter, comprehensive genomic profile signature study in patients with EGFR-mutant advanced non-small cell lung cancer at the first-line treatment failure of osimertinib”的重要研究成果。這項前瞻性、多中心研究納入了149例奧希替尼一線治療失敗的EGFR突變晚期NSCLC患者，首次在大規模人群中系統分析了配對組織和血漿樣本的基因組特征，并創新性地整合多種技術平臺評估了MET擴增的檢測一致性。

研究人員開展了一項真實世界、多中心、前瞻性研究（NCT05219162），在中國16家醫院招募了182例經病理證實的局部晚期或轉移性NSCLC患者，這些患者在奧希替尼一線治療前存在EGFR 19號外顯子缺失（Ex19del）或L858R突變，且在奧希替尼一線治療后出現疾病進展。最終149例擁有配對組織和血漿樣本的患者被納入全分析集（FAS）。研究收集患者診斷時和奧希替尼一線治療失敗時（研究入組點）的樣本，采用NGS對1021個基因 panel進行全面基因組分析，同時使用FISH檢測組織MET擴增，ddPCR檢測血漿MET擴增，并利用免疫組化（IHC）評估MET過表達情況。

患者特征與基因組圖譜

研究人群以肺腺癌為主（95.3%），中位年齡62歲，絕大多數為IV期患者（99.3%）。在奧希替尼一線治療失敗時，組織樣本中最常見的基因組改變為EGFR（93.3%）、TP53（71.1%）和MET（31.5%）。具體而言，EGFR相關改變包括Ex19del（49.0%）、L858R突變（43.0%）、EGFR擴增（32.9%）、L718Q/V突變（4.7%）和C797S突變（3.4%）；旁路信號通路激活改變以MET擴增（30.9%）為主；下游通路激活改變則以TP53突變（69.8%）最為常見。

特別值得注意的是，在31例擁有診斷時和奧希替尼治療失敗時配對組織NGS數據的患者中，MET擴增是最常見的獲得性耐藥機制，發生率高達41.9%（13/31）。此外，研究還發現2例（1.3%）患者發生了腺癌向小細胞肺癌（SCLC）的組織學轉化，2例（1.3%）轉化為鱗狀細胞癌，提示組織學轉化也是奧希替尼耐藥的重要機制之一。

組織-血漿樣本一致性分析

以組織NGS為金標準，血漿樣本對幾乎所有基因組改變均表現出高特異性（90.7%-100%），但敏感性存在差異：對EGFR Ex19del、L858R突變和C797S突變的敏感性較高（80.0%-84.4%），而對EGFR擴增（28.6%）和MET擴增（15.2%）的敏感性相對較低。血漿樣本與組織樣本在EGFR C797S突變檢測中總體符合率（OPA）高達97.3%，在EGFR擴增和MET擴增檢測中的OPA分別為75.2%和70.5%。

研究還發現，8.7%（13/149）的患者在奧希替尼治療失敗時組織樣本中丟失了EGFR Ex19del/L858R突變，而血漿樣本中的EGFR突變陰性率更高（22.8%，34/149），凸顯了配對組織-血漿GPS分析在全面捕捉克隆演化中的價值。

MET擴增檢測方法比較

在36例同時擁有FISH、NGS和ddPCR檢測數據的患者中，以組織FISH（基因拷貝數[GCN]≥10）為參考標準，組織NGS、優化組織NGS（GCN≥8.63）、血漿NGS和血漿ddPCR檢測MET擴增的總體符合率分別為75.0%、100%、88.9%和94.4%。優化后的組織NGS（GCN≥8.63）與FISH達到完全一致，而血漿ddPCR也表現出高度一致性（kappa值0.801）。

研究結論與意義

這項研究作為全球范圍內該領域最大規模的前瞻性研究，首次基于大規模配對組織和血漿樣本，系統描繪了EGFR突變晚期NSCLC患者奧希替尼一線治療失敗后的全面基因組特征譜。研究不僅證實了MET擴增、EGFR C797S突變等已知耐藥機制的重要性，還揭示了較高的EGFR擴增發生率和組織學轉化現象，為理解奧希替尼耐藥機制提供了新的視角。

更重要的是，研究通過創新性整合FISH、NGS和ddPCR等多種技術平臺，證實了血漿樣本在檢測關鍵耐藥突變方面的可靠性，特別是優化NGS算法（GCN≥8.63）后可顯著提高與FISH的一致性。這一發現為臨床實踐中解決組織樣本可及性難題提供了重要解決方案——當組織活檢不可行時，液體活檢可作為有效的補充手段。

研究結果對指導臨床實踐具有重要價值：對于檢測到MET擴增的患者，可考慮EGFR-MET雙靶點聯合治療策略；對于發生組織學轉化的患者，則需要調整治療方案。這些發現為開發個體化后續治療策略、改善奧希替尼耐藥患者預后提供了堅實的理論依據和實用的檢測方案，將有力推動EGFR突變NSCLC精準治療領域的進一步發展。