細胞經常會遇到可以損害它們甚至導致細胞死亡的條件。為了保持功能，它們必須迅速調整哪些基因是活躍的，這樣它們才能保護自己。癌細胞面臨著更嚴峻的挑戰，因為腫瘤周圍的環境往往是惡劣和不穩定的。盡管如此，它們還是通過激活支持更大腫瘤生長和擴散到身體新部位的基因程序而茁壯成長。

到目前為止，人們還不清楚癌細胞是如何將壓力環境轉化為優勢的。洛克菲勒大學的研究人員懷疑，答案可能來自了解細胞的轉錄機制如何檢測這些條件并改變其活動。他們的工作現在已經確定了乳腺癌細胞內的一個分子開關，該開關將基因活動重新導向壓力耐受性和腫瘤擴張。

發表在《Nature Chemical Biology》雜志上的這項研究指出了一個可能的新治療靶點。

“這種以前未知的轉錄水平機制有助于癌細胞在壓力條件下生存，因此靶向它可能會破壞一些癌癥所依賴的關鍵生存機制，”洛克菲勒大學生物化學和分子生物學實驗室的研究助理、第一作者Ran Lin說。“這是基礎研究如何開辟有前途的治療途徑的又一個例子。”

“我們發現這種分子開關是由一種一般的轉錄復合體介導的，這種轉錄復合體通常是所有蛋白質編碼基因所必需的，”實驗室負責人羅伯特·羅德（Robert Roeder）說。“但最出乎意料的是，它的單個亞基可以重新用于幾種生理功能，包括允許癌細胞在高壓力環境中生存和生長的功能。”

關鍵轉錄因子和MED1的作用

RNA聚合酶II，也稱為Pol II，是真核細胞中負責轉錄蛋白質編碼基因的酶。Roeder最初發現了Pol II，它通常與中介復合物（一個由30個亞基組成的大型輔激活因子）一起工作，以啟動轉錄的第一步。對產生的RNA的額外調整可以通過轉錄后修飾發生，從而進一步影響基因表達。

一個重要的Mediator亞基是MED1。許多細胞類型都需要Pol II轉錄，包括雌激素受體陽性乳腺癌（ER BC），這是最常見的乳腺癌類型之一。

Roeder的實驗室先前表明，雌激素受體和MED1之間的相互作用強烈激活ER BC中的基因表達。在某些情況下，這種相互作用甚至會降低抗癌藥物的有效性。這些早期的發現使Lin質疑MED1是否也可能支持癌細胞在壓力下的存活。

研究MED1和乙酰化

Lin首先檢查MED1是否發生乙酰化。乙酰化包括在蛋白質上添加乙酰基，這種化學修飾可以改變蛋白質的功能。科學家們越來越多地認識到乙酰化對腫瘤生長、癌癥擴散和治療耐藥性的影響。

一旦Lin證實MED1是乙酰化的，他就研究了這種修飾如何影響應激條件下MED1的活性。研究人員將細胞暴露在幾種壓力下，包括缺氧、氧化應激和熱應激。

通過去乙酰化的應激反應

研究小組發現，在壓力下，一種被稱為SIRT1的蛋白質會從MED1中去除乙酰基。這一過程被稱為“去乙酰化”，允許MED1更有效地與Pol II結合，提高激活保護性基因的潛力。

為了進一步測試這一機制，研究人員設計了一個MED1缺失六個特定乙酰化位點的版本，這使得它不能被乙酰化。然后，他們將這種修飾過的蛋白放入內質網乳腺癌細胞中，利用CRISPR技術去除天然MED1。

結果很清楚：無論MED1是由于壓力條件而去乙酰化，還是因為它不能乙酰化，結果都是一樣的。含有去乙酰化MED1的乳腺癌細胞產生的腫瘤生長更快，對壓力表現出更高的抵抗力。

與腫瘤生長相關的調節開關

Lin說：“我們的工作表明，MED1的乙酰化和去乙酰化作為一個調節開關，幫助癌細胞在應激反應中重新編程轉錄，支持生存和生長。在癌癥中，特別是在雌激素受體乳腺癌中，這種途徑可能會被增選或加強，以支持異常生長和生存。我們希望這些見解將為未來的藥物開發提供信息，特別是針對乳腺癌和可能依賴于壓力誘導的基因重編程的其他惡性腫瘤。”

“這種MED1調節途徑似乎是乙酰化調節轉錄因子的更廣泛范例的一部分，”Roeder補充說。“我們早期對p53的研究幫助確立了這一原則。繼續探索這些基本機制使我們能夠確定最終可能用于治療目的的途徑。”