DPYD rs4294451基因多態性、血漿尿嘧啶濃度及性別對胃腸道癌患者5-氟尿嘧啶暴露量的影響研究

《Cancer Chemotherapy and Pharmacology》：Association of DPYD rs4294451, plasma uracil concentration, and sex with 5-fluorouracil exposure in patients with gastrointestinal cancer

【字體： 大 中 小 】 時間：2025年12月05日 來源：Cancer Chemotherapy and Pharmacology 2.3

　　

在胃腸道癌癥治療領域，5-氟尿嘧啶（5-FU）作為基礎化療藥物已應用半個多世紀。然而令人困擾的是，采用標準體表面積（BSA）計算劑量時，高達50%的患者無法達到20-30 mg*h/L的治療窗濃度——這意味著部分患者可能因暴露量不足而影響療效，另一部分患者則因過量暴露面臨嚴重毒性風險。這種"一刀切"的給藥方式，促使研究人員尋找能預測個體化給藥的新型生物標志物。

近期研究發現，二氫尿嘧啶脫氫酶（DPD）作為5-FU代謝關鍵酶，其編碼基因DPYD的遺傳變異與藥物代謝差異密切相關。其中，位于基因增強子區域的單核苷酸多態性rs4294451尤其引人注目：體外實驗顯示其T等位基因可增強轉錄因子結合，進而提升DPYD表達水平。與此同時，血漿尿嘧啶濃度作為DPD酶活性的功能性指標，在某些國家已被用于DPD缺乏癥篩查。但這兩項指標與5-FU暴露量的直接關聯尚未在前瞻性臨床研究中得到系統驗證。

在此背景下，Dartmouth癌癥中心的研究團隊在《Cancer Chemotherapy and Pharmacology》發表最新研究，通過精密設計的臨床藥理試驗，首次同步評估了基因型、血漿生物標志物與人口學因素對5-FU藥代動力學的綜合影響。研究招募29名接受46小時5-FU持續輸注的胃腸道癌患者，在嚴格標準化條件下（清晨空腹、冰上采樣）采集預處理血樣，采用超高效液相色譜-質譜聯用技術（UPLC-MS/MS）檢測血漿尿嘧啶、二氫尿嘧啶（DHU）及5-FU濃度，并通過全基因組測序分析DPYD基因變異。通過混合效應模型分析發現，rs4294451 T等位基因呈現劑量依賴性效應：與A/A純合型相比，T/A雜合型與T/T純合型患者的5-FU血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）分別降低17%與34%。更值得注意的是，男性患者的5-FU暴露量較女性降低26.5%，這一差異甚至超過部分遺傳變異的影響。而傳統標志物血漿尿嘧啶濃度則未顯示顯著相關性，提示其可能不適于預測亞治療暴露。

關鍵技術方法包括：前瞻性收集29例胃腸道癌患者隊列；超高效液相色譜-質譜聯用（UPLC-MS/MS）檢測血漿生物標志物；全基因組測序分析DPYD基因變異；線性混合效應模型評估多因素對5-FU AUC的影響。

血漿尿嘧啶濃度、DPYD rs4294451和5-FU AUC

研究顯示血漿尿嘧啶濃度中位值為10.4 ng/mL，9名患者（31%）攜帶rs4294451 T等位基因。5-FU AUC在周期1和周期2的中位值分別為22.0與19.3 mg*h/L，僅40%-46%患者達到治療窗。多因素分析揭示T等位基因數量與男性性別是暴露量降低的獨立預測因子。

早期5-FU相關毒性

12名患者（41%）出現早期毒性事件，但未發現與尿嘧啶濃度或rs4294451基因型的顯著關聯。值得注意的是，5-FU AUC≥20 mg*h/L的患者毒性發生率更高（42% vs 13%），提示暴露量與毒性風險的正相關趨勢。

罕見DPYD基因變異與血漿尿嘧啶濃度

在DPYD2A與13變異攜帶者中，75%呈現尿嘧啶濃度＞16 ng/mL的DPD缺乏特征。特別發現一例攜帶新型錯義變異（c.2185G>A [p.A729T]）的患者，其尿嘧啶濃度達23.1 ng/mL并出現嚴重毒性，印證了基因型-表型-毒性的連鎖反應。

研究結論強調，rs4294451 T等位基因與男性性別共同構成5-FU暴露不足的"雙重風險因素"。這種基因-性別交互作用為個體化給藥提供了新思路：對于男性T等位基因攜帶者，初始劑量上調可能有助于實現理想暴露水平。該發現不僅解釋了臨床觀察中男性患者毒性發生率較低的現象，更突破了傳統DPD表型分析的局限，將基因分型與人口學特征整合為精準給藥的新范式。盡管血漿尿嘧啶濃度在罕見變異檢測中展現價值，但其對常規患者暴露量的預測乏力提示需開發更靈敏的功能性生物標志物。

這項研究為優化氟尿嘧啶治療方案提供了三級證據鏈：遺傳層面通過rs4294451分型預判代謝活性，生理層面關注性別相關藥代動力學差異，實踐層面驗證治療藥物監測（TDM）的必要性。未來前瞻性研究驗證基因-性別指導的給藥策略，有望重塑胃腸道癌化療的精準醫療格局。