綜述：癌癥治療中的表觀遺傳藥物：機制、免疫調節與治療應用

《Molecular Biomedicine》：Epigenetic drugs in cancer therapy: mechanisms, immune modulation, and therapeutic applications

【字體： 大 中 小 】 時間：2025年12月05日 來源：Molecular Biomedicine 10.1

　　

分類和作用機制

表觀遺傳藥物通過調控DNA甲基化、組蛋白修飾等可逆過程，改變基因表達模式，已成為癌癥治療的重要策略。其核心機制涉及對“寫入器”（如DNMTs）、“擦除器”（如HDACs）和“閱讀器”（如BET蛋白）等表觀遺傳調控因子的靶向干預。

DNA甲基轉移酶抑制劑

DNA甲基轉移酶（DNMTs）催化胞嘧啶發生DNA甲基化，導致基因沉默。DNMT抑制劑（DNMTi）主要包括核苷類似物（如阿扎胞苷、地西他濱）、非核苷類小分子（如RG108）和天然化合物衍生物（如姜黃素、EGCG）。它們通過整合入DNA或直接結合DNMT催化口袋，誘導DNA低甲基化，重新激活被沉默的腫瘤抑制基因。例如，姜黃素可通過促氧化效應誘導DNA損傷反應，進而下調DNMT1，導致全基因組DNA去甲基化。

組蛋白去乙酰化酶抑制劑

組蛋白去乙酰化酶（HDACs）去除組蛋白賴氨酸殘基的乙酰基，促進染色質濃縮和轉錄抑制。HDAC抑制劑（HDACi）可分為合成小分子（如伏立諾他、帕比司他）、金屬基化合物和天然產物衍生物（如曲古抑菌素A）。它們通過螯合HDAC活性中心的Zn²⁺離子，引起組蛋白高度乙酰化，開放染色質結構，從而再表達細胞周期調控和凋亡相關基因。值得注意的是，HDACi的療效與p53狀態密切相關，在p53野生型細胞中更易誘導凋亡。

6A）由METTL3/14沉積，被FTO和ALKBH蛋白去除，并由閱讀器蛋白如YTHDF和IGF2BP解讀，共同調控基因表達。'>

組蛋白去甲基化酶抑制劑和組蛋白甲基轉移酶抑制劑

組蛋白甲基化的異常與癌癥進展密切相關。組蛋白去甲基化酶抑制劑（HDMis），如靶向KDM5家族的GSK2879552和靶向LSD1的INCB28060，能夠阻止致癌基因的去甲基化。而組蛋白甲基轉移酶抑制劑（HMTis），如EZH2抑制劑他澤司他，通過抑制Polycomb抑制復合物2（PRC2）的催化活性，減少抑制性標記H3K27me₃的沉積，從而再表達腫瘤抑制基因。研究發現，抑制PRC2/EZH2可以恢復腫瘤細胞MHC-I類分子的表達，增強CD8⁺ T細胞的抗腫瘤活性。

代謝表觀遺傳調節劑：IDH1/2抑制劑

IDH1/2突變會產生癌代謝物2-羥基戊二酸（2-HG），后者競爭性抑制α-酮戊二酸依賴的雙加氧酶（如TET家族、組蛋白去甲基化酶），導致DNA高甲基化和分化阻滯。IDH1抑制劑艾伏尼布、IDH2抑制劑恩西地平以及雙效抑制劑伏西地尼等藥物，能有效降低2-HG水平，誘導細胞分化，已在IDH突變型急性髓系白血病和低級別膠質瘤中顯示出顯著療效。

Bromodomain和Extra-Terminal域（BET）抑制劑

BET蛋白（如BRD4）作為表觀遺傳“閱讀器”，識別乙酰化組蛋白并招募轉錄調控復合物，驅動MYC等癌基因的表達。小分子BET抑制劑（如JQ1）通過競爭性結合BET蛋白的溴結構域， displacing其與染色質的結合。而PROTAC降解劑（如ARV-825、dBET1）則能誘導BET蛋白的泛素化降解，實現更持久、更徹底的靶向效果。BET抑制還可下調PD-L1表達，緩解T細胞耗竭，與免疫檢查點抑制劑具有協同潛力。

免疫調節作用

表觀遺傳藥物不僅能直接作用于腫瘤細胞，還能深刻重塑腫瘤免疫微環境，將“冷”腫瘤轉化為“熱”腫瘤。

• •
  增強腫瘤免疫原性：DNMTi和HDACi能夠重新激活因表觀遺傳沉默而靜息的內源性逆轉錄病毒元件（ERVs），觸發病毒模擬反應。這導致雙鏈RNA積累，通過MDA5/MAVS通路激活I型干擾素（IFN-α/β）信號，進而上調抗原呈遞相關分子（如MHC-I、TAP）和T細胞趨化因子的表達，促進細胞毒性T細胞浸潤。
• •
  調節免疫檢查點：HDAC抑制劑可上調腫瘤細胞和髓系細胞上的PD-L1/PD-L2表達，同時促進腫瘤微環境向炎癥表型轉化，從而增敏PD-1/PD-L1阻斷療法。而BET抑制劑則能通過BRD4依賴性機制抑制PD-L1的轉錄，并逆轉T細胞耗竭。
• •
  調控免疫細胞功能：LSD1抑制劑可增強CD8⁺ T細胞在過繼性細胞治療（ACT）中的分化質量和體內持久性。低劑量HDACi能重編程腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）向具有抗腫瘤活性的M1表型極化，并減少髓源性抑制細胞（MDSCs）的募集。

治療應用與臨床轉化

表觀遺傳藥物已從概念驗證走向臨床實踐。伏西地尼在IDH突變低級別膠質瘤的III期INDIGO試驗中顯著延長無進展生存期（PFS）。米那抑制劑瑞美奈布在KMT2A重排急性白血病中誘導深度緩解，兩者均于2024年獲FDA批準。在聯合治療方面，阿扎胞苷等與帕博利珠單抗（抗PD-1抗體）聯用的臨床試驗正在積極探索其協同抗腫瘤效應。然而，聯合療法的時序、耐藥性的出現（如MEN1基因二次突變導致對瑞美奈布耐藥）以及重疊的毒性管理（如血液學毒性和免疫相關不良事件）仍是臨床轉化中需要解決的關鍵問題。

挑戰與未來展望

當前表觀遺傳藥物面臨的主要挑戰包括有限的選擇性導致的“在靶脫瘤”毒性、耐藥性的出現以及藥代動力學/生物利用度問題。未來發展方向集中于：

• •
  提高選擇性：開發域選擇性抑制劑（如BET蛋白的BD2選擇性抑制劑ABBV-744）或異構體選擇性抑制劑，以減小脫靶效應。
• •
  靶向蛋白降解技術：利用PROTAC等降解劑徹底清除靶蛋白，而非僅僅抑制其活性。
• •
  雙靶點策略與藥物遞送：設計雙功能分子（如HDAC/PI3K雙抑制劑CUDC-907）以及優化口服制劑（如地西他濱/西達尿苷復合片），以提高療效和患者依從性。

總之，表觀遺傳療法作為一種 versatile 且不斷發展的精準腫瘤學途徑，通過直接抗腫瘤效應和免疫調節雙重作用，為腫瘤控制提供了廣闊的應用前景。