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關于干性年齡相關性黃斑變性低強度光療法安全性與療效的來信評析——標準化報告與臨床意義探討

《Ophthalmology and Therapy》：Letter to the Editor Regarding “Safety, Tolerability, and Short-Term Efficacy of Low-Level Light Therapy for Dry Age-Related Macular Degeneration”

【字體：大中小】 時間：2025年12月05日 來源：Ophthalmology and Therapy 3.2

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　　本刊收到Augustin與Koss的來信，針對Borrelli等人關于低強度光療法(LLLT)治療干性年齡相關性黃斑變性(AMD)的研究進行深度評述。來信強調光生物調節(PBM)領域需統一設備參數報告標準，指出原研究在能量密度、假模式驗證等關鍵方法學細節的缺失，并對BCVA變化<2字母的臨床意義、超常drusen體積數據提出質疑，為PBM療法的科學評估提供重要建設性意見。

隨著全球人口老齡化加劇，年齡相關性黃斑變性(AMD)已成為老年人不可逆性視力喪失的主要病因。其中干性AMD占所有AMD病例的85%-90%，其特征是視網膜色素上皮細胞層下出現玻璃膜疣(Drusen)，并伴隨光感受器細胞的進行性退化。目前干性AMD的治療選擇極為有限，除了年齡相關眼病研究(AREDS)配方抗氧化劑可延緩疾病進展外，尚無獲批的根治性療法。這種治療空白促使研究人員不斷探索新的干預策略，光生物調節(PBM)療法作為一種非侵入性的神經保護性治療手段，通過特定波長的低強度光照射調節細胞代謝，近年來在眼科領域展現出潛在的應用前景。

然而，PBM療法的臨床轉化面臨重大挑戰：不同研究之間設備參數（如波長、功率密度、能量密度）存在顯著差異，且缺乏標準化的報告規范，導致研究結果難以直接比較和驗證。正是基于這樣的背景，Borrelli等人于2024年在《Ophthalmology and Therapy》上發表了題為“Safety, Tolerability, and Short-Term Efficacy of Low-Level Light Therapy for Dry Age-Related Macular Degeneration”的臨床研究，首次評估了EYE-LIGHT?設備（提供590nm黃光和630nm紅光）治療干性AMD的短期效果。該研究宣稱PBM治療安全且耐受性良好，并在視力獲益和玻璃膜疣體積控制方面顯示出積極信號。但這項研究的結果和報告方式很快引起了領域內專家的關注和質疑。

德國海德堡大學眼科系的Albert J. Augustin與慕尼黑尼芬堡霍夫眼科中心的Michael Koss針對Borrelli的研究發表了這封學術來信。他們首先肯定了PBM在眼科的應用潛力，但隨即尖銳地指出了原研究在方法學報告、數據合理性和結果解讀方面存在的多處疑點，呼吁在PBM研究領域加強透明度和準確性。為了深入剖析這項研究，Augustin和Koss主要依據公開的臨床試驗報告規范和已有的權威研究數據，對Borrelli研究的各個環節進行了細致的比對和批判性分析。他們并未進行新的實驗，而是基于文獻評述和邏輯推理來構建其論證。

關鍵方法學質疑：設備參數與假模式設置的缺失

Augustin和Koss首先將矛頭指向了研究核心——EYE-LIGHT?設備的治療參數。他們指出，盡管研究提到了使用的波長（590nm和630nm），但PBM治療的關鍵物理參數，如功率密度和能量密度，卻完全缺失。這些參數是決定光生物學效應的核心因素，直接影響到組織吸收的光能量和治療效果。沒有這些數據，其他研究人員無法重復該實驗，也無法將EYE-LIGHT?設備與其他PBM設備（如LumiThera公司的Valeda系統）進行公平比較，這嚴重違背了科學研究的可重復性原則。

其次，來信對研究中“假模式”的設置提出了強烈質疑。原研究描述假模式輸出功率低于標準模式的30%，并“假定”其無生物學效應。Augustin和Koss認為，這種“假定”是不夠的，必須提供實驗數據來證明該低劑量確實不會產生與治療模式相當的生物效應。他們引用文獻[2, 3]指出，一些研究中使用的低劑量PBM甚至假治療本身都觀察到了臨床獲益，這意味著不恰當的假模式可能無法有效“盲化”受試者和研究者，從而引入偏倚，高估治療組的真實效果。因此，假模式的驗證是確保臨床試驗嚴謹性的基石。

療效數據的矛盾與臨床意義的疑問

在療效分析方面，來信揭示了原研究數據中的內在矛盾。研究的主要視力結局指標是最佳矯正視力(BCVA)的字母變化。結果顯示，治療4個月后，PBM組平均BCVA僅改善0.48個字母，而假組視力下降約1個字母。兩組間平均差異小于2個字母，雖然報告具有統計學顯著性(p=0.026)，但Augustin和Koss質疑這種微小的差異是否具有臨床意義。在早期至中期AMD患者中，視力缺損通常較輕，小于5個字母（相當于一行視力）的變化通常不被認為是具有明確臨床價值的改善。

更令人困惑的是，研究同時報告PBM組有20.3%的患者獲得了≥5個字母的視力提升（假組為8.9%，p=0.043）。來信精辟地指出，如果PBM組的平均視力改善僅為0.48個字母，那么意味著該組內必然有相當大比例的患者視力實際上出現了下降，從而拉低了平均值。這種“獲益者”和“受損者”并存的現象需要被深入討論和呈現，但原研究對此并未展開，缺乏數據透明度。

解剖學數據的異常：難以置信的玻璃膜疣體積

來信中最具沖擊力的質疑來自于對解剖學指標——玻璃膜疣體積的分析。Borrelli研究報道，基線時PBM組的平均玻璃膜疣體積(MDV)高達36.18 mm³，假組為23.21 mm³。Augustin和Koss明確指出，這個數值是“不可能的”。他們引用了一項對24,000個B掃描進行分級的大型前瞻性觀察性研究[4]，該研究報道早期/中期AMD患者的平均玻璃膜疣體積僅為0.17 mm³。同樣，在著名的LIGHTSITE I、II和III系列臨床試驗中[2, 5, 6]，使用PBM治療的干性AMD患者基線玻璃膜疣體積也僅在0.58至0.941 mm³之間。Borrelli研究報道的數值是這些公認研究的25倍以上，這顯然超出了合理的生物學范圍。來信認為，無論是計算錯誤還是采用了非傳統的測量或報告方式（例如可能誤報了整個視網膜的體積而非玻璃膜疣體積），這一異常都必須得到調查和澄清，否則基于此數據得出的“PBM組玻璃膜疣體積無顯著減少(p=0.10)，而假組顯著增加(p=0.048)”的結論將完全失去可信度。

數據分析的完整性與受試者流失

最后，來信對數據分析的完整性提出了疑問。研究納入76名受試者（152只眼），聲稱所有患者完全合規，僅3名患者退出。然而，結果表格顯示，在4個月時間點，只有125只眼被納入BCVA分析，113只眼用于中央凹下厚度(CST)分析，141只眼用于MDV分析。這意味著最多有39只眼（約25%）的數據在最終分析中缺失。對于一項強調100%合規性的研究而言，如此高的數據缺失率缺乏合理解釋，可能影響結果的可靠性。

結論與深遠意義

Augustin和Koss的這封來信并非簡單地否定一項研究，而是進行了一次嚴謹的學術審查。他們的核心論點是：在PBM療法用于干性AMD這一充滿希望的領域，研究人員有責任以最高的科學標準要求自己，確保研究方法和數據報告的透明度與準確性。對設備參數的詳盡描述、對假模式的嚴格驗證、對數據合理性的審校、對結果臨床意義的客觀解讀，是推動PBM從實驗性療法走向臨床常規應用的必要條件。

這封來信的意義遠超對單一研究的評論。它實際上為整個PBM研究領域敲響了警鐘，樹立了一個科學批判的典范。它提醒期刊編輯、審稿人以及廣大研究人員，在面對新興治療技術時，應保持冷靜的頭腦和批判性的眼光，避免因“過度熱情的陳述”而損害科學的嚴謹性。只有建立在堅實、透明、可重復的證據基礎上，像PBM這樣的創新療法才能真正贏得醫學界的信任，最終造福于廣大的干性AMD患者。Borrelli等人研究的原作者已對此信作出了回復，這場學術對話無疑將進一步推動PBM治療在干性AMD領域的規范化發展。

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