黃芩素通過多通路調控胃癌細胞命運：從凋亡、焦亡到鐵死亡的機制探索與治療前景

《Hormones & Cancer》：Therapeutic effects and mechanisms of action of Baicalein on stomach cancer: a comprehensive systematic literature review

【字體： 大 中 小 】 時間：2025年12月05日 來源：Hormones & Cancer

　　

在全球癌癥負擔日益加重的背景下，胃癌（Gastric Cancer, GC）作為消化道常見惡性腫瘤，每年導致超過70萬人死亡，其五年生存率長期徘徊在20%-25%之間。尤其令人擔憂的是，多數患者確診時已處于晚期或發生局部轉移，使得傳統化療效果大打折扣。更棘手的是，腫瘤細胞的多藥耐藥性和治療帶來的嚴重副作用，讓臨床醫生面臨巨大挑戰。

胃癌的發生發展是一個多因素、多步驟的復雜過程。慢性炎癥（特別是幽門螺桿菌感染）引發的萎縮性胃炎，以及CDH1等抑癌基因突變、KRAS等原癌基因激活，共同構成了胃癌發生的分子基礎。Wnt/β-catenin、PI3K/AKT等信號通路的異常激活，更是為腫瘤細胞的無限增殖和存活提供了"溫床"。面對這一嚴峻形勢，從天然產物中尋找高效低毒的抗癌藥物成為研究熱點。

在這種背景下，來自黃芩（Scutellaria baicalensis）根部的黃酮類化合物——黃芩素（Baicalein, BC）進入了科學家們的視野。這種傳統中藥活性成分早已被證實具有抗炎、抗菌、神經保護等多重藥理作用，而其抗癌潛力近年來尤為引人關注。特別是PHY906（含黃芩的傳統中藥復方）在胰腺癌、結直腸癌和肝癌的臨床試驗中顯示出的輔助化療增效作用，更讓研究人員對BC的抗癌機制產生了濃厚興趣。

盡管已有研究表明BC可通過抑制PI3K/AKT通路在乳腺癌和肝癌中誘導癌細胞凋亡，并能通過調節AKT/mTOR和Keap1/Nrf2通路增強胃癌細胞對順鉑的敏感性，但關于BC在胃癌中作用機制的系統性總結仍顯不足。為此，曹明鵬團隊開展了這項全面系統的文獻綜述，旨在深入揭示BC調控胃癌進展的分子機制，為其臨床轉化提供理論支撐。

研究人員采用系統評價和Meta分析優先報告條目（PRISMA）指南，對截至2025年3月的PubMed、Embase、Web of Science和Scopus數據庫進行了全面檢索。通過嚴格的納入排除標準篩選文獻，最終納入13篇高質量研究進行深入分析。技術方法主要包括文獻系統性檢索與篩選、數據提取與質量評估（使用SYRCLE工具評估動物實驗偏倚風險，OHAT工具評估體外實驗質量），以及分子機制的多維度整合分析。

體外研究表明，BC在AGS、MGC-803、HGC-27和SGC-7901等多種胃癌細胞系中均表現出顯著抗癌活性。Li等研究發現，BC通過抑制AKT/mTOR通路和調節Nrf2/Keap1軸，誘導細胞凋亡和自噬，從而增強胃癌細胞對順鉑的敏感性。Liu等則發現BC通過NF-κB介導的NLRP3炎癥小體上調，激活AGS細胞焦亡，表現為Caspase-1、GSDMD-N、IL-1β表達增加和LDH釋放。Qiao團隊證實BC通過上調miR-7（直接靶向FAK的3'非翻譯區），抑制FAK表達及其下游PI3K/AKT/mTOR信號，從而阻遏胃癌細胞增殖、遷移和血管生成。

特別值得注意的是，BC對細胞周期調控表現出多靶點特性。Shen等報道BC誘導G₀/G₁期阻滯并觸發內質網應激，通過激活BTG3抑制PI3K/AKT通路促進凋亡。Mu等則發現BC引起SGC-7901細胞S期阻滯（S期比例從33.4%升至65.3%），同時通過下調Bcl-2、上調Bax，破壞線粒體膜電位，激活caspase-3并引起PARP切割，最終誘導凋亡。

在抑制轉移方面，Chen等證實BC通過下調TGF-β和Smad4表達，降低N-cadherin、vimentin、ZEB1和ZEB2水平，有效抑制AGS細胞運動、遷移和侵襲。Yan等研究發現BC以劑量依賴方式抑制胃癌細胞遷移侵襲，下調MMP-2/9的表達和酶活性，并降低p-p38水平。

最新研究還揭示了BC誘導鐵死亡的新機制。Shao等發現BC通過激活p53，下調SLC7A11/GPX4表達，增加ROS、鐵離子和脂質過氧化水平，在奧沙利鉑耐藥的HGC-27/L細胞中成功誘發鐵死亡。

體內研究結果與體外實驗相互印證。Mu等報道口服BC（15或50 mg/kg/天，連續一周）顯著抑制SGC-7901異種移植瘤的體積和重量。Qiao團隊通過腹腔注射BC（50 mg/kg，持續三周）同樣觀察到腫瘤生長抑制，并伴隨FAK表達降低和PI3K、AKT、mTOR磷酸化水平下降，Ki-67陽性細胞減少。Shen等研究發現BC劑量依賴性地抑制AGS移植瘤生長，增加TUNEL陽性凋亡細胞，上調BTG3并抑制PI3K/AKT通路，增強內質網應激介導的凋亡。

特別有趣的是，Ribeiro等還發現了BC的胃保護作用。在酸乙醇誘導的小鼠胃損傷模型中，BC（10、30、100 mg/kg）劑量依賴性地預防胃黏膜損傷，這種保護作用涉及α₂-腎上腺素受體、一氧化氮合酶和環氧合酶等多條通路。BC能提高黏膜谷胱甘肽（GSH）水平，降低髓過氧化物酶（MPO）活性，增加胃黏液分泌，減少胃液分泌量并提高pH值，還直接抑制H⁺, K⁺-ATP酶活性。

機制深入分析顯示，BC的抗癌作用源于其對多條信號通路的協同調控。在凋亡調控方面，BC通過改變Bcl-2/Bax平衡，促進線粒體外膜透化及細胞色素c釋放，激活caspase依賴性凋亡通路。在生存信號抑制方面，BC抑制PI3K/AKT通路進而降低mTOR活性，同時通過阻止IκB降解阻斷NF-κB核轉位。在細胞死亡方式上，BC不僅能誘導自噬和焦亡，還能通過p53激活和SLC7A11/GPX4抑制引發鐵死亡。此外，BC通過穩定Nrf2誘導HO-1、GST、NQO1等抗氧化酶表達，緩解氧化應激。

討論與展望部分指出，雖然BC在胃癌治療中展現出多靶點、多機制的優勢，但其臨床轉化仍面臨口服生物利用度低、首過效應明顯等藥學挑戰。未來研究需重點解決制劑優化、藥理毒理評價標準化等問題，并通過嚴謹的臨床試驗驗證其療效和安全性。特別值得關注的是，BC與常規化療的協同增效作用可能為克服胃癌耐藥提供新策略。

這項系統評價首次全面整合了BC在胃癌中的分子機制證據，揭示了其通過調控凋亡、自噬、焦亡、鐵死亡等多重細胞死亡方式，以及PI3K/AKT、MAPK、NF-κB等關鍵信號通路發揮抗癌作用的網絡化機制。盡管現有證據僅限于臨床前研究，但為BC作為胃癌輔助治療藥物的開發提供了堅實的理論基礎和實驗依據。未來研究需要在標準化實驗設計、劑量效應關系、臨床相關模型驗證等方面繼續深入，推動這一天然活性成分向臨床應用的轉化。