多組學揭示隱睪病史通過免疫微環境重塑影響睪丸生殖細胞腫瘤的分子機制
《Hormones & Cancer》：Multi-omics highlights the impacts of cryptorchidism history on immune microenvironment variation in TGCT
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時間：2025年12月05日
來源：Hormones & Cancer
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本研究針對隱睪病史如何影響睪丸生殖細胞腫瘤（TGCT）免疫微環境這一關鍵問題，通過整合轉錄組、DNA甲基化（DNAme）及單細胞RNA測序（scRNA-seq）多組學數據，發現隱睪病史顯著重塑TGCT的免疫浸潤格局，并鑒定出關鍵基因IFI16和PLEKHG6在疾病進展中的動態表達規律。研究首次揭示成人隱睪組織與TGCT表觀遺傳特征差異顯著，為臨床評估成人隱睪惡性轉化風險提供新依據。
睪丸癌是年輕男性中最常見的實體惡性腫瘤，其全球發病率在過去二十年中顯著上升。睪丸生殖細胞腫瘤（TGCT）占睪丸癌的95%以上，而隱睪（即睪丸未降，UDT）被認為是TGCT的重要風險因素，約10%的TGCT患者有隱睪病史。盡管流行病學研究表明隱睪使TGCT發病風險增加2-5倍，但隱睪如何影響TGCT的分子機制，特別是對腫瘤免疫微環境的作用，尚不明確。此外，成人長期存在的隱睪是否持續積累腫瘤相關特征，亦缺乏系統研究。
為解決上述問題，Li Gao等人聯合首都醫科大學北京朝陽醫院、北京航空航天大學等團隊，在《Discover Oncology》上發表了題為“Multi-omics highlights the impacts of cryptorchidism history on immune microenvironment variation in TGCT”的研究。該研究整合轉錄組、DNA甲基化（DNAme）和單細胞RNA測序（scRNA-seq）數據，對比分析了正常睪丸組織、兒童隱睪組織、成人隱睪組織及TGCT樣本，系統揭示了隱睪病史對TGCT免疫微環境的重塑作用，并識別出與疾病進展相關的關鍵基因。
研究主要技術方法包括：從TCGA、GTEx、GEO和GSA數據庫獲取TGCT、正常組織及隱睪組織的轉錄組和DNAme數據；通過DESeq2和ChAMP包進行差異表達基因（DEGs）和差異甲基化探針（DMPs）分析；利用加權基因共表達網絡分析（WGCNA）篩選與隱睪病史相關的核心模塊基因；采用單細胞RNA測序解析關鍵基因在細胞類型水平的表達差異；通過xCell和PROGENy等工具評估免疫細胞浸潤和信號通路活性。
1. 轉錄組與表觀基因組揭示隱睪病史相關TGCT的免疫特征
TGCT樣本（無論有無隱睪病史）與正常組織相比均存在大量DEGs和DMPs，且富集于免疫相關通路。但有隱睪病史的TGCT（TGCT-C+）獨特表現為低甲基化模式，并特異性激活VEGF通路及STAT3、STAT1等免疫相關轉錄因子。免疫浸潤分析顯示TGCT-C+樣本中樹突狀細胞、肥大細胞、B細胞等免疫細胞比例顯著升高，而內皮細胞、成纖維細胞等基質細胞減少。
WGCNA分析發現與隱睪病史顯著相關的基因模塊富集于精子發生、囊泡運輸等過程。進一步篩選出5個樞紐基因：IFI16和PLEKHG6在正常組織、隱睪組織至TGCT中表達逐步升高，而WDR60、LIPE和F3主要在正常組織高表達。單細胞測序證實IFI16的表達上升與免疫細胞浸潤相關，而F3下降與Leydig細胞、肌樣細胞減少有關。
兒童隱睪轉錄組與TGCT高度相似，共享多種生殖細胞分化和免疫相關通路。而成人隱睪DNAme譜更接近正常組織，與TGCT重疊的差異甲基化位點不足2%，且缺乏發育和免疫相關變化，提示成人長期隱睪的惡性轉化風險較低。
本研究首次通過多組學整合分析，闡明隱睪病史通過調控免疫微環境影響TGCT發展的機制，并提出IFI16作為潛在生物標志物。研究發現成人隱睪與TGCT表觀遺傳特征差異顯著，為臨床評估成人隱睪腫瘤風險提供分子依據，對指導隱睪患者長期隨訪策略具有重要價值。
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