精準(zhǔn)腫瘤學(xué)臨床影響力的拓展：罕見惡性腫瘤的分子靶向治療新進(jìn)展
《International Cancer Conference Journal》：Expanding the clinical impact of precision oncology
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時(shí)間：2025年12月05日
來(lái)源：International Cancer Conference Journal 0.5
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本期推薦四篇精準(zhǔn)腫瘤學(xué)案例研究，涵蓋GOLGA5-RET融合肉瘤、復(fù)發(fā)PCNSL、BRAF V600E突變PXA及KRAS G12C突變LCNEC等罕見腫瘤，通過(guò)基因檢測(cè)指導(dǎo)靶向治療（如selpercatinib、tirabrutinib、dabrafenib/trametinib、sotorasib），證實(shí)分子分型可突破傳統(tǒng)治療困境，為臨床實(shí)踐提供新范式。
隨著基因組學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，精準(zhǔn)腫瘤學(xué)正逐步改寫惡性腫瘤的治療格局。然而，對(duì)于某些罕見或病理類型復(fù)雜的癌癥，傳統(tǒng)化療和放療效果有限，患者往往面臨無(wú)藥可醫(yī)的困境。這類腫瘤通常缺乏大規(guī)模臨床研究數(shù)據(jù)，治療選擇匱乏，成為臨床實(shí)踐中的難點(diǎn)。同時(shí)，即使應(yīng)用了針對(duì)特定基因突變的靶向藥物，腫瘤細(xì)胞也可能通過(guò)復(fù)雜的分子演化產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致治療失敗。為了探索精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在罕見惡性腫瘤中的臨床應(yīng)用價(jià)值，并深入理解靶向治療過(guò)程中的耐藥機(jī)制，研究人員在《International Cancer Conference Journal》上發(fā)表了四篇具有代表性的案例研究。
這些研究通過(guò)多基因檢測(cè)技術(shù)（包括下一代測(cè)序技術(shù)）對(duì)腫瘤組織進(jìn)行分子分型，針對(duì)不同癌種中發(fā)現(xiàn)的特定驅(qū)動(dòng)基因變異，應(yīng)用相應(yīng)的分子靶向藥物進(jìn)行治療，并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)和耐藥情況。研究隊(duì)列包括不同類型的罕見腫瘤患者，例如頭頸部惡性梭形細(xì)胞肉瘤、復(fù)發(fā)原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、BRAF V600E突變的多形性黃色星形細(xì)胞瘤以及KRAS G12C突變的大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。
GOLGA5-RET融合陽(yáng)性肉瘤的靶向治療
Nakao等人報(bào)道了一例頭頸部惡性梭形細(xì)胞肉瘤患者，該腫瘤攜帶GOLGA5-RET融合基因。研究人員使用選擇性RET抑制劑selpercatinib進(jìn)行治療，結(jié)果顯示患者獲得了持續(xù)超過(guò)五年的部分緩解。這一案例表明，對(duì)于病理學(xué)上難以鑒別的梭形細(xì)胞肉瘤，全面的基因組分析能夠識(shí)別出可靶向的驅(qū)動(dòng)變異，從而為患者提供有效的治療選擇。
tirabrutinib再挑戰(zhàn)治療復(fù)發(fā)PCNSL
Kawauchi等人描述了一例復(fù)發(fā)性原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）患者的治療經(jīng)歷。該患者在接受tirabrutinib（一種BTK抑制劑）初始治療有效后復(fù)發(fā)，再次使用tirabrutinib進(jìn)行挑戰(zhàn)治療，最終獲得了完全緩解。這一結(jié)果提示，對(duì)于經(jīng)過(guò)精心選擇的多次復(fù)發(fā)的PCNSL患者，重新應(yīng)用BTK抑制劑可能仍然有效，為臨床治療策略提供了新的思路。
BRAF V600E突變PXA的靶向治療與耐藥演化
Tateoka等人報(bào)告了一例BRAF V600E突變的3級(jí)多形性黃色星形細(xì)胞瘤（PXA）病例。患者接受達(dá)拉非尼（dabrafenib）和曲美替尼（trametinib）聯(lián)合治療后，腫瘤初期顯著縮小，但復(fù)發(fā)時(shí)腫瘤出現(xiàn)惡性進(jìn)展。對(duì)原發(fā)和復(fù)發(fā)腫瘤的分子分析發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)腫瘤獲得了涉及MAPK、PI3K、TP53和RB通路的多重遺傳改變。這一案例生動(dòng)展示了在靶向治療壓力下腫瘤細(xì)胞的動(dòng)態(tài)演化過(guò)程，強(qiáng)調(diào)了理解耐藥機(jī)制對(duì)于延長(zhǎng)靶向治療獲益時(shí)間的重要性。
sotorasib治療KRAS G12C突變LCNEC
Nakanishi等人報(bào)道了一例罕見的肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（LCNEC）患者，其腫瘤攜帶KRAS G12C突變。使用sotorasib（一種KRAS G12C抑制劑）治療后，患者腫瘤達(dá)到部分緩解，盡管后來(lái)出現(xiàn)了限制治療的肝膽毒性。該案例說(shuō)明，LCNEC中可能存在具有非小細(xì)胞肺癌樣基因組特征的亞群，對(duì)其進(jìn)行多基因檢測(cè)有助于發(fā)現(xiàn)可靶向的KRAS等驅(qū)動(dòng)突變，拓展了精準(zhǔn)治療的應(yīng)用范圍。
綜上所述，這四篇案例研究共同證實(shí)了精準(zhǔn)腫瘤學(xué)在拓展罕見惡性腫瘤治療選擇方面的巨大潛力。通過(guò)基因檢測(cè)識(shí)別可操作的生物標(biāo)志物，使得針對(duì)RET、BTK、BRAF V600E、KRAS G12C等靶點(diǎn)的精準(zhǔn)治療成為可能，即使是在傳統(tǒng)上缺乏有效治療手段的癌種中也能取得顯著療效。然而，研究也揭示了靶向治療面臨的主要挑戰(zhàn)——耐藥性的產(chǎn)生。腫瘤細(xì)胞能夠通過(guò)激活旁路信號(hào)通路（如MAPK、PI3K通路）或獲得TP53、RB等抑癌基因的失活突變來(lái)逃逸靶向藥物的抑制作用。因此，未來(lái)的研究需要更加側(cè)重于闡明耐藥的具體分子機(jī)制，探索克服耐藥的聯(lián)合治療策略，并將基因組分析更加無(wú)縫地整合到常規(guī)腫瘤診療路徑中，最終實(shí)現(xiàn)真正意義上的個(gè)體化癌癥治療。
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