靶向整合素αvβ6的157Gd-DHK增強胰腺癌中子俘獲治療與分子成像研究
《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》：157Gd-DHK: enhancing targeted gadolinium neutron capture for pancreatic adenocarcinoma
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時間：2025年12月05日
來源：Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 2.8
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本研究針對胰腺導管腺癌（PDAC）靶向治療困境，開發了新型整合素αvβ6靶向肽157Gd-DHK，通過SPECT/MRI多模態成像證實其腫瘤特異性富集能力，中子俘獲治療（Gd-NCT）實驗顯示26小時給藥組腫瘤抑制率達峰值，同步驗證其X射線增敏效應，為PDAC診療一體化提供了新策略。
胰腺導管腺癌（PDAC）作為最具侵襲性的惡性腫瘤之一，五年生存率不足10%，約80%患者確診時已喪失手術機會。傳統化療方案如吉西他濱療效有限，而硼中子俘獲療法（BNCT）雖在腦瘤治療中取得進展，卻因硼載體腫瘤靶向性不足、穿透性差等問題在PDAC應用中受阻。整合素αvβ6作為PDAC特異性高表達的生物標志物，為突破這一困境提供了新的靶點。
安徽醫科大學第二附屬醫院核醫學科龐曉曦團隊在《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》發表研究，通過固相合成技術將釓-157（157Gd）與靶向肽HK結合，構建了兼具診斷與治療功能的新型化合物157Gd-DHK。該化合物利用DOTA螯合物實現中子俘獲與MRI成像雙功能，借助HK肽特異性靶向αvβ6整合素，實現了PDAC的精準診療。
研究采用流式細胞術驗證BxPC-3細胞高表達αvβ6整合素，通過CCK-8法和肝腎功能檢測證實157Gd-DHK生物安全性。利用99mTc-DHKSPECT成像確定26小時為最佳治療時間窗，9.4T MRI動態監測顯示腫瘤區在注射后30分鐘和26-31小時出現雙峰強化。中子俘獲治療實驗中，26小時給藥組腫瘤體積抑制效果顯著優于30分鐘組（P<0.01），HE染色顯示腫瘤細胞核質廣泛破壞。X射線增敏實驗通過γ-H2AX免疫熒光和微核試驗證實DNA損傷增強，生存分析顯示聯合治療組小鼠生存期顯著延長（P<0.05）。
研究使用BxPC-3（人胰腺癌）和293T（人胚腎）細胞系建立裸鼠移植瘤模型。通過固相合成法制備DHK肽，與157Gd螯合后經HPLC純化（純度94.76%）。采用間接流式細胞術檢測整合素表達，CCK-8法評估細胞毒性，SPECT/CT和9.4T MRI進行體內分布監測。中子俘獲治療使用2 Gy劑量D-T中子源，X射線增敏實驗采用30 cGy單次照射或5 Gy分次照射方案。組織學分析通過H&E染色和γ-H2AX免疫熒光實現。
細胞實驗顯示157Gd-DHK在2.5-25 μg/mL濃度范圍內對BxPC-3細胞活力無顯著影響，250 μg/mL時呈現時間依賴性抑制。小鼠血清AST、ALT、TBiL、CREA和BUN指標在給藥后3天及14天均無統計學差異，證實其良好的生物相容性。
流式細胞術顯示BxPC-3細胞αvβ6整合素陽性率顯著高于293T細胞（P<0.01）。SPECT成像顯示腫瘤區在22小時攝取達峰，31小時明顯消退，MRI的T1加權像證實26-31小時腫瘤區出現特征性強化，提示EPR效應與主動靶向協同作用。
中子照射26小時后，腫瘤組織出現核固縮、胞質溶解等典型壞死征象，而293T移植瘤僅見輕微炎癥反應，證明治療特異性。
X射線照射后，157Gd通過光電效應和康普頓散射增強自由基生成，γ-H2AX焦點數較對照組增加3.2倍（P<0.001）。分次放療聯合157Gd-DHK使小鼠中位生存期延長至58天，顯著優于單獨放療組（41天）。
該研究創新性地將αvβ6靶向策略與Gd-NCT技術結合，解決了傳統中子俘獲療法靶向性不足的痛點。157Gd高達25萬靶恩的中子俘獲截面是10B的66倍，其釋放的1330 keVγ射線具有更深組織穿透力。雙模態成像指導下的時空調控治療，為PDAC精準放療提供了新范式。未來通過核定位信號修飾或硼-釔協同策略，有望進一步提升治療指數。
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