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GSDMD缺失通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞焦亡和促進(jìn)M2極化減輕支氣管肺發(fā)育不良

《Cell Death Discovery》：GSDMD deficiency attenuates BPD by suppressing macrophage pyroptosis and promoting M2 polarization

【字體：大中小】 時(shí)間：2025年12月05日 來(lái)源：Cell Death Discovery 7

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　　本研究聚焦于早產(chǎn)兒常見(jiàn)并發(fā)癥支氣管肺發(fā)育不良(BPD)，探究了巨噬細(xì)胞焦亡關(guān)鍵執(zhí)行蛋白GSDMD在BPD發(fā)病機(jī)制中的作用。研究人員通過(guò)構(gòu)建GSDMD基因敲除小鼠模型及使用其抑制劑雙硫侖，發(fā)現(xiàn)靶向抑制GSDMD能夠顯著減輕高氧誘導(dǎo)的肺損傷，改善肺泡化障礙，其機(jī)制與抑制巨噬細(xì)胞焦亡、減少IL-1β釋放及促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2表型極化密切相關(guān)。該研究為BPD的免疫治療提供了新的潛在靶點(diǎn)。

在新生兒重癥監(jiān)護(hù)室中，許多早產(chǎn)兒需要呼吸支持來(lái)維持生命，然而，這種救命的氧氣治療卻可能帶來(lái)嚴(yán)重的并發(fā)癥——支氣管肺發(fā)育不良(BPD)。BPD是一種嚴(yán)重的慢性肺部疾病，其特征是肺泡和肺血管發(fā)育受阻，嚴(yán)重影響患兒的長(zhǎng)期生活質(zhì)量。目前，針對(duì)BPD的有效治療手段仍然有限，亟需深入探索其發(fā)病機(jī)制并尋找新的治療靶點(diǎn)。

近年來(lái)，免疫炎癥反應(yīng)在BPD發(fā)病中的作用日益受到關(guān)注。特別是巨噬細(xì)胞，作為肺部重要的免疫細(xì)胞，在高氧環(huán)境下會(huì)發(fā)生過(guò)度活化，釋放大量炎癥因子，加劇肺損傷。其中，細(xì)胞焦亡(pyroptosis)作為一種程序性細(xì)胞死亡方式，與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。Gasdermin D(GSDMD)是細(xì)胞焦亡的關(guān)鍵執(zhí)行者，當(dāng)其被炎癥半胱天冬酶(caspase)切割后，會(huì)在細(xì)胞膜上形成孔隙，導(dǎo)致細(xì)胞破裂并釋放白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)等促炎因子。然而，GSDMD介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞焦亡在BPD中的具體作用尚不清楚。

為了回答這一問(wèn)題，重慶醫(yī)科大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在《Cell Death Discovery》上發(fā)表了一項(xiàng)創(chuàng)新性研究。他們通過(guò)系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，揭示了GSDMD在BPD發(fā)病中的關(guān)鍵作用，并探討了其潛在的治療價(jià)值。

研究人員主要采用了以下幾種關(guān)鍵技術(shù)方法：通過(guò)構(gòu)建GSDMD基因敲除(GSDMD^-/-)小鼠品系，建立高氧誘導(dǎo)的新生兒BPD動(dòng)物模型；利用骨髓來(lái)源巨噬細(xì)胞(BMDMs)進(jìn)行體外功能研究；采用組織病理學(xué)分析評(píng)估肺發(fā)育情況；運(yùn)用蛋白質(zhì)印跡(Western blot)、酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)、流式細(xì)胞術(shù)等技術(shù)檢測(cè)相關(guān)蛋白表達(dá)和細(xì)胞功能；并通過(guò)藥理學(xué)方法使用GSDMD抑制劑雙硫侖(disulfiram)進(jìn)行干預(yù)研究。

GSDMD敲除對(duì)BPD具有保護(hù)作用

研究人員發(fā)現(xiàn)，在高氧環(huán)境下，野生型(WT)新生小鼠出現(xiàn)明顯的BPD病理特征，包括體重減輕、生存率下降、肺泡簡(jiǎn)化等。而GSDMD^-/-小鼠則表現(xiàn)出顯著改善的生理狀態(tài)，生存率提高，肺組織病理?yè)p傷明顯減輕。通過(guò)平均線性截距(MLI)、徑向肺泡計(jì)數(shù)(RAC)等形態(tài)學(xué)指標(biāo)評(píng)估，GSDMD缺失有效改善了肺泡發(fā)育障礙。此外，GSDMD敲除還降低了氧化應(yīng)激水平，表現(xiàn)為丙二醛(MDA)和蛋白質(zhì)羰基含量減少，超氧化物歧化酶(SOD)活性增強(qiáng)。

GSDMD敲除減輕肺部巨噬細(xì)胞動(dòng)員和浸潤(rùn)

免疫組化分析顯示，BPD小鼠肺部存在顯著的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，而GSDMD缺失顯著減少了巨噬細(xì)胞的數(shù)量。同時(shí)，GSDMD^-/-小鼠肺組織中單核細(xì)胞趨化蛋白CXCL2和CCL3的水平也明顯降低，表明GSDMD在調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞向肺部募集過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

GSDMD敲改變巨噬細(xì)胞表型和活化狀態(tài)

通過(guò)支氣管肺泡灌洗液(BALF)細(xì)胞計(jì)數(shù)和細(xì)胞因子檢測(cè)，研究人員發(fā)現(xiàn)GSDMD敲除顯著降低了炎癥細(xì)胞總數(shù)和促炎因子(IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α[TNF-α])的水平，同時(shí)抗炎因子(IL-4、IL-10)表達(dá)上調(diào)。這表明GSDMD缺失能夠調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的活化狀態(tài)，向抗炎表型傾斜。

GSDMD敲促進(jìn)巨噬細(xì)胞從M1向M2極化

流式細(xì)胞術(shù)分析顯示，BPD小鼠肺泡巨噬細(xì)胞中M1型(CD86⁺)比例升高，而GSDMD敲除顯著降低了M1/M2比率，促進(jìn)了巨噬細(xì)胞向M2抗炎表型極化。體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，GSDMD缺失能夠調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化平衡，這可能是其減輕肺炎癥的重要機(jī)制之一。

GSDMD敲抑制焦亡刺激誘導(dǎo)的IL-1β釋放

在分子機(jī)制層面，研究發(fā)現(xiàn)脂多糖(LPS)刺激可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中GSDMD-N末端片段生成、半胱天冬酶-1(caspase-1)活化以及IL-1β的成熟和釋放。而GSDMD缺失顯著抑制了這一過(guò)程，減少了細(xì)胞膜孔隙形成、乳酸脫氫酶(LDH)釋放和焦亡發(fā)生。值得注意的是，GSDMD敲除特異性抑制了IL-1β的釋放，但對(duì)TNF-α和IL-6的影響較小，表明GSDMD主要參與炎癥小體依賴性的炎癥反應(yīng)通路。

GSDMD敲增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的病原體清除能力

功能實(shí)驗(yàn)表明，雖然GSDMD敲除不影響巨噬細(xì)胞對(duì)酵母聚糖(zymosan)顆粒的吞噬能力，但顯著增強(qiáng)了其對(duì)大腸桿菌、白色念珠菌和坂崎腸桿菌的殺傷作用。這表明GSDMD抑制可能通過(guò)維持巨噬細(xì)胞存活和功能，增強(qiáng)其抗菌免疫力。

ROS通過(guò)GSDMD介導(dǎo)巨噬細(xì)胞焦亡

活性氧(ROS)在焦亡過(guò)程中起關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，GSDMD缺失或ROS清除劑N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC)處理均可減少ROS產(chǎn)生，抑制NLRP3炎癥小體活化、GSDMD切割和IL-1β分泌，證實(shí)了ROS-GSDMD軸在巨噬細(xì)胞焦亡中的重要性。

雙硫侖減輕實(shí)驗(yàn)性BPD的嚴(yán)重程度

藥理學(xué)研究表明，GSDMD抑制劑雙硫侖能夠顯著改善BPD小鼠的肺病理?yè)p傷，提高生存率。值得注意的是，雙硫侖的保護(hù)作用在GSDMD^-/-小鼠中消失，證實(shí)了其作用是通過(guò)特異性抑制GSDMD實(shí)現(xiàn)的。

本研究通過(guò)遺傳學(xué)和藥理學(xué)手段證實(shí)，GSDMD介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞焦亡是BPD發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。GSDMD缺失或抑制不僅減輕了炎癥反應(yīng)，還通過(guò)促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2表型極化改善了肺發(fā)育情況。這些發(fā)現(xiàn)不僅深化了對(duì)BPD發(fā)病機(jī)制的理解，更重要的是為臨床治療提供了新的思路——靶向GSDMD可能成為BPD的潛在治療策略。特別是在雙硫侖已是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)藥物的情況下，其臨床轉(zhuǎn)化前景令人期待。未來(lái)研究可進(jìn)一步探索GSDMD在各類肺部炎癥性疾病中的作用，為新生兒肺部疾病的防治開(kāi)辟新的途徑。

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