肺腺癌演進(jìn)中的基因組與轉(zhuǎn)錄組動(dòng)態(tài)圖譜：從惰性前驅(qū)病變到侵襲性轉(zhuǎn)移的分子軌跡
《Cell Research》：Genomic and transcriptomic dynamics in the stepwise progression of lung adenocarcinoma
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時(shí)間：2025年12月05日
來(lái)源：Cell Research 25.9
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本研究針對(duì)肺腺癌（LUAD）多階段演進(jìn)的分子機(jī)制尚不明確的問(wèn)題，通過(guò)整合1008例樣本的全基因組（WGS）與轉(zhuǎn)錄組（RNA-seq）測(cè)序數(shù)據(jù)，系統(tǒng)解析了從非典型腺瘤樣增生（AAH）到轉(zhuǎn)移性LUAD的動(dòng)態(tài)基因組與轉(zhuǎn)錄組變化。研究發(fā)現(xiàn)MAP2K1 p.E102-I103缺失是早期LUAD的潛在驅(qū)動(dòng)突變，并通過(guò)類器官模型驗(yàn)證其促癌功能；同時(shí)揭示基因組不穩(wěn)定性（如TMB、SCNA、SV負(fù)荷）隨病理/影像進(jìn)展顯著升高，且SPP1上調(diào)和SFTPC下調(diào)與預(yù)后不良及免疫抑制微環(huán)境相關(guān)。該研究為L(zhǎng)UAD的早期干預(yù)、靶向治療和預(yù)后預(yù)測(cè)提供了關(guān)鍵分子標(biāo)志物。
肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因，其中肺腺癌（LUAD）作為最常見的病理亞型，占所有肺癌病例的45%以上。從組織學(xué)角度看，LUAD通常被認(rèn)為經(jīng)歷從非典型腺瘤樣增生（AAH）到原位腺癌（AIS）、微浸潤(rùn)腺癌（MIA），最終發(fā)展為浸潤(rùn)性腺癌（從I期到IV期）的逐步演進(jìn)過(guò)程。在CT影像上，部分LUAD表現(xiàn)為從純磨玻璃影（GGO）到部分實(shí)性結(jié)節(jié)（含GGO和實(shí)性成分），最終發(fā)展為實(shí)性結(jié)節(jié)。研究表明，影像學(xué)表現(xiàn)與病理分期密切相關(guān)：大多數(shù)AIS/MIA病變傾向于表現(xiàn)為純GGO，而CT圖像上實(shí)性成分的存在與組織學(xué)侵襲性增加相關(guān)。盡管前驅(qū)病變（如AIS和MIA）以及表現(xiàn)為純GGO的LUAD在完全手術(shù)切除后具有接近100%的生存率，但浸潤(rùn)性腺癌的5年生存率隨著疾病從I期進(jìn)展到II期、III期和IV期，以及從純GGO發(fā)展為實(shí)性結(jié)節(jié)而急劇下降。因此，揭示LUAD進(jìn)展過(guò)程中的基因組和轉(zhuǎn)錄組動(dòng)態(tài)變化，對(duì)于確定最佳手術(shù)干預(yù)時(shí)機(jī)、避免過(guò)度治療至關(guān)重要。
本研究對(duì)復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科手術(shù)切除的1008例LUAD樣本（涵蓋AAH、AIS、MIA及浸潤(rùn)性腺癌各階段）及其配對(duì)癌旁正常組織進(jìn)行全基因組測(cè)序（WGS）和RNA測(cè)序（RNA-seq），結(jié)合完整的臨床隨訪數(shù)據(jù)，系統(tǒng)分析了LUAD在不同病理和影像階段的分子特征。關(guān)鍵技術(shù)方法包括：利用WGS和RNA-seq技術(shù)全面解析突變譜、拷貝數(shù)變異（SCNA）和結(jié)構(gòu)變異（SV）；通過(guò)小鼠肺泡II型（ATII）細(xì)胞類器官模型驗(yàn)證MAP2K1突變的功能；使用CIBERSORTx算法推斷腫瘤免疫微環(huán)境成分；基于LightGBMXT算法構(gòu)建復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)模型。
研究納入954例患者的1008個(gè)腫瘤樣本，包括1例AAH、42例AIS、116例MIA和849例浸潤(rùn)性LUAD。影像學(xué)上，14.0%為純GGO，28.5%為混合GGO，57.5%為實(shí)性結(jié)節(jié)。生存分析顯示，AAH/AIS/MIA患者術(shù)后生存率接近100%，而實(shí)性結(jié)節(jié)患者預(yù)后顯著較差。
EGFR是研究隊(duì)列中最常見的突變基因（前驅(qū)病變50%，浸潤(rùn)性病變67%），其次是TP53、RBM10、KRAS和KMT2D。抑癌基因（如TP53、RB1、MGA、KEAP1、STK11）的突變頻率隨疾病進(jìn)展顯著增加。前驅(qū)病變中MAP2K1 p.E102-I103缺失突變富集（11例為AIS/MIA），且與EGFR、KRAS、BRAF突變互斥，提示其可能為L(zhǎng)UAD的早期驅(qū)動(dòng)事件。
MAP2K1 p.E102-I103缺失驅(qū)動(dòng)肺腺癌形成
通過(guò)構(gòu)建Trp53-/-ATII類器官模型，過(guò)表達(dá)MAP2K1 p.E102-I103缺失突變（MT）可激活MEK/ERK通路，增強(qiáng)類器官增殖能力，并在小鼠體內(nèi)形成腫瘤。抑制劑SM1-71對(duì)MAP2K1MTBa/F3細(xì)胞顯示特異性殺傷效果，證實(shí)該突變的靶向治療潛力。
浸潤(rùn)性LUAD較前驅(qū)病變表現(xiàn)出更高的基因組不穩(wěn)定性，包括腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、全基因組加倍（WGD）事件、結(jié)構(gòu)變異（SV）負(fù)荷和APOBEC簽名（SBS2/13）活性顯著升高。染色體14q13.3（含NKX2-1）擴(kuò)增和9p21.3（含CDKN2A/2B）缺失與不良預(yù)后相關(guān)。
EGFR、KRAS、ERBB2和BRAF等致癌突變互斥，而TP53與KEAP1、STK11等抑癌基因共突變常見，且多與更差的生存結(jié)局相關(guān)。
不同影像學(xué)階段的基因組和轉(zhuǎn)錄組譜比較
實(shí)性結(jié)節(jié)較GGO結(jié)節(jié)具有更高的TMB、WGD頻率和TP53、KRAS突變頻率，而MAP2K1和BRAF突變?cè)贕GO中富集。轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)SPP1上調(diào)和SFTPC下調(diào)與腫瘤進(jìn)展相關(guān)，且SPP1高表達(dá)與CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)減少、Treg增加相關(guān)。
位點(diǎn)特異性復(fù)發(fā)的基因組和轉(zhuǎn)錄組特征
TP53突變與腦轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，NRF2通路改變縮短復(fù)發(fā)時(shí)間。整合基因組、轉(zhuǎn)錄組和臨床數(shù)據(jù)的預(yù)測(cè)模型對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的AUC達(dá)0.89。
本研究通過(guò)多組學(xué)整合分析，繪制了LUAD從 initiation 到 metastasis 的完整分子演進(jìn)圖譜。MAP2K1 p.E102-I103缺失作為早期驅(qū)動(dòng)事件，與基因組不穩(wěn)定性升高、SPP1/SFTPC表達(dá)失調(diào)共同構(gòu)成LUAD進(jìn)展的關(guān)鍵標(biāo)志。這些發(fā)現(xiàn)不僅為L(zhǎng)UAD的早期診斷和手術(shù)時(shí)機(jī)選擇提供了分子依據(jù)，還為靶向MAP2K1突變、干預(yù)免疫微環(huán)境提供了新策略。該研究發(fā)表于《Cell Research》，強(qiáng)調(diào)了在肺癌精準(zhǔn)醫(yī)療中動(dòng)態(tài)分子監(jiān)測(cè)的重要性。
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