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GLP-1R和GLP-2R信號通路介導寒冷應激誘導的腸道適應性重塑及其代謝意義

《Communications Biology》：Intestinal adaptation to cold-induced metabolic demand and feeding requires GLP-1R and GLP-2R signalling

【字體：大中小】 時間：2025年12月05日 來源：Communications Biology 5.1

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　　本研究揭示了在慢性寒冷暴露下，腸道為應對能量需求增加和攝食增多而發生的適應性變化。研究人員通過構建GLP-1R/GIPR雙敲除(DIRKO)和GLP-1R/GLP-2R雙敲除(GLPDRKO)小鼠模型，發現GLP-2R信號是介導空腸絨毛長度和隱窩深度增加所必需的，而GLP-1R信號則對體重維持具有補償作用。該研究闡明了腸道激素受體在代謝適應中的關鍵角色，為短腸綜合征等疾病的治療提供了新思路。

當環境溫度降低，哺乳動物機體會啟動一系列復雜的生理反應來維持體溫恒定。其中，非顫抖性產熱是慢性寒冷暴露下的主要產熱方式，尤其依賴于棕色脂肪組織（BAT）中解偶聯蛋白1（UCP1）的活性。為了滿足這種急劇增加的能量消耗，動物會本能地增加食物攝入。有趣的是，作為營養物質吸收的主要場所，腸道也會發生相應的適應性變化，包括長度、重量以及吸收表面積的增加，這種現象被稱為腸道可塑性。然而，驅動這種適應性變化的精確分子信號機制，尤其是腸道內分泌細胞分泌的激素在其中扮演的角色，尚不完全清楚。腸道L細胞在進食后分泌的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）、GLP-2以及K細胞分泌的葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP），統稱為腸促胰素，它們在調節營養吸收和餐后代謝中發揮著核心作用。GLP-1和GIP通過促進胰島素分泌來調節血糖，而GLP-2則以其強大的促腸道生長（腸營養作用）而聞名。盡管藥理劑量的GLP-1R和GLP-2R激動劑的作用已被廣泛研究，但內源性這些受體信號在生理性適應（如應對寒冷應激）過程中的必要性仍有待闡明。發表在《Communications Biology》上的這項研究，正是為了解答這一問題。

研究人員主要運用了基因工程小鼠模型、組織形態計量學、免疫組織化學、高分辨率呼吸測量術、分子生物學技術（如qRT-PCR）以及代謝功能測試（如脂質耐受性試驗和腸道轉運時間測定）等方法。研究隊列包括野生型（WT）、雙腸促胰素受體敲除（DIRKO, Glp1r^-/-Gipr^-/-）和GLP雙受體敲除（GLPDRKO, Glp1r^-/-Glp2r^-/-）小鼠，并將它們分別飼養在熱中性溫度（27°C）或寒冷溫度（6°C）下長達5周，以模擬慢性寒冷應激。

小型腸道對寒冷應激所致攝食增加的適應性需要GLP-1R和GLP-2R信號

研究結果顯示，與熱中性溫度（TN）對照組相比，寒冷應激顯著增加了所有基因型雄性和雌性小鼠的平均每日食物攝入量，這與先前報道一致。在WT小鼠中，寒冷應激成功誘導了小腸長度、重量、空腸周長、絨毛長度和隱窩深度的增加。然而，GLPDRKO小鼠卻未能出現空腸絨毛長度的增加，并且空腸周長的擴張也顯著減弱，這表明在GLP-1R缺失的背景下，GLP-2R信號的缺失阻礙了腸道吸收表面積的擴大。相比之下，DIRKO小鼠的腸道適應性變化與WT小鼠相似，提示GIPR的缺失并不影響這一過程，而GLP-2R的作用至關重要。

空腸增殖的增加與寒冷應激下空腸線粒體含量的維持需要GLP-2R

為了探究腸道表面積擴張的細胞基礎，研究人員檢測了細胞增殖標志物Ki67。他們發現，在寒冷應激的WT小鼠空腸隱窩中，Ki67陽性細胞的比例顯著增加，但在GLPDRKO小鼠中則沒有這種增加。這支持了GLP-2R信號通過促進隱窩細胞增殖來驅動絨毛伸長的觀點。此外，雖然寒冷應激對WT小鼠的空腸線粒體DNA含量沒有影響，但在GLPDRKO小鼠中，線粒體含量卻顯著降低。在雌性GLPDRKO小鼠中，還觀察到空腸組織耗氧率代償性增加，這可能是一種維持能量代謝的適應性機制。

雄性GLPDRKO小鼠的寒冷應激不會顯著影響血漿瘦素水平、體重增加或脂質耐受性，但會顯著縮短腸道轉運時間

在代謝表型方面，寒冷應激降低了WT小鼠的血漿瘦素水平，并導致體脂減少，但GLPDRKO小鼠的瘦素水平變化不顯著。盡管GLPDRKO小鼠整體體重低于WT對照，但寒冷應激并未導致其體重進一步下降，其瘦體重有所增加而脂肪量維持穩定。在脂質耐受性測試中，生活在熱中性溫度下的GLPDRKO雄性小鼠表現出明顯的脂質耐受不良，類似于Glp1r^-/-小鼠的表型，但寒冷應激本身并未在不同基因型小鼠中引起脂質耐受性的顯著差異。一個關鍵的發現是，寒冷應激顯著縮短了所有基因型小鼠的腸道轉運時間，并且在GLPDRKO小鼠中，這種縮短的幅度更大。同時，寒冷應激改變了糞便短鏈脂肪酸（SCFA）的比例，丁酸鹽百分比增加而乙酸鹽百分比降低，這種變化與基因型無關，可能與食物攝入量增加直接相關。

雌性GLPDRKO小鼠的寒冷應激不會顯著影響體重增加或脂質耐受性，但會顯著縮短腸道轉運時間

在雌性小鼠中，也觀察到了與雄性小鼠類似的腸道轉運時間縮短和糞便SCFA譜的變化。然而，在脂質代謝方面存在性別差異：寒冷應激反而加重了雌性WT小鼠的脂質耐受不良，但這種效應在雌性GLPDRKO小鼠中消失了。此外，雌性寒冷應激小鼠的血漿DPP4活性顯著升高，而雄性小鼠中未見此變化，提示DPP4的調控可能存在性別特異性。

GLP-2R信號對于應對伴隨慢性寒冷飼養的攝食增加所引起的空腸絨毛長度擴張是不可或缺的

為了單獨評估GLP-2R的作用并排除GLP-1R可能存在的補償效應，研究人員使用了Glp2r^-/-小鼠。結果顯示，盡管Glp2r^-/-小鼠在寒冷應激下小腸長度和重量仍能增加，但其空腸絨毛長度的擴張確實受到抑制，這直接證實了GLP-2R信號在絨毛伸長中的必要性。值得注意的是，Glp2r^-/-小鼠在寒冷應激下體重增加與WT小鼠無異，并且其血漿活性GLP-1水平在寒冷飼養期間顯著高于WT小鼠，這表明在單獨缺失GLP-2R時，GLP-1R信號或其他機制能夠補償其功能，維持整體的代謝適應和體重穩定。

綜上所述，這項研究清晰地表明，在應對慢性寒冷應激引起的能量需求增加時，內源性GLP-2R信號是驅動腸道吸收表面積擴張（特別是空腸絨毛伸長和隱窩增殖）的關鍵分子開關。而GLP-1R信號則在此過程中扮演了重要的補償和維持全身能量平衡的角色，尤其是在GLP-2R功能缺失的情況下。該研究不僅深化了我們對生理狀態下腸道適應性機制的理解，而且具有重要的轉化醫學意義。GLP-2類似物已是治療短腸綜合征的獲批藥物，但個體療效存在差異。本研究揭示的GLP-2R下游具體通路和細胞靶點，可能為解釋這種異質性提供線索，并為開發針對短腸綜合征、腸道萎縮（如長期腸外營養所致）、炎癥性腸病甚至肥胖相關腸道功能障礙的新療法提供理論依據。同時，研究揭示的GLP-1R和GLP-2R在代謝適應中的冗余性和互補性，也為開發雙重受體激動劑（如正在臨床試驗中的dapiglutide）提供了堅實的科學基礎。最后，研究觀察到的性別差異提示，在未來的研究和臨床應用中，需要考慮性別對腸道激素信號和代謝反應的影響。這項工作突出了腸道作為動態感知和適應環境變化的關鍵器官的重要性，為探索代謝疾病的病理生理機制開辟了新的視角。

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