創(chuàng)傷性腦損傷后星形膠質(zhì)細(xì)胞持續(xù)活化一年：從炎癥到神經(jīng)退行性的動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)變
《Communications Biology》：Astrocyte activation persists one year after TBI: a dynamic shift from inflammation to neurodegeneration
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時(shí)間：2025年12月05日
來源：Communications Biology 5.1
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創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）是導(dǎo)致慢性神經(jīng)功能障礙的主要原因，但其長期神經(jīng)退行性變的細(xì)胞機(jī)制尚不完全清楚。本研究通過免疫組織化學(xué)和RNA測(cè)序技術(shù)，縱向分析小鼠TBI后急性期（2天）、亞急性期（2周）和慢性期（1年）星形膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)和轉(zhuǎn)錄狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞激活并非短暫存在，而是持續(xù)至傷后一年，并經(jīng)歷從促炎狀態(tài)向神經(jīng)退行性狀態(tài)的動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)變。慢性期星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)阿爾茨海默病和帕金森病相關(guān)基因，同時(shí)部分星形膠質(zhì)細(xì)胞源性祖細(xì)胞仍保持神經(jīng)生成潛能。這些發(fā)現(xiàn)揭示了星形膠質(zhì)細(xì)胞在TBI后慢性神經(jīng)退行性變中的潛在作用，為靶向星形膠質(zhì)細(xì)胞的治療策略提供了新思路。
創(chuàng)傷性腦損傷（Traumatic Brain Injury, TBI）是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡和長期殘疾的主要原因之一，幸存者常出現(xiàn)慢性神經(jīng)精神疾病，甚至增加罹患阿爾茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）和帕金森�。≒arkinson’s Disease, PD）等神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。盡管TBI的病理生理過程涉及急性機(jī)械損傷后的繼發(fā)性炎癥反應(yīng)，但針對(duì)神經(jīng)炎癥的治療策略在臨床試驗(yàn)中效果有限，部分原因在于對(duì)神經(jīng)炎癥的時(shí)間動(dòng)態(tài)和細(xì)胞特異性作用理解不足。星形膠質(zhì)細(xì)胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最豐富的膠質(zhì)細(xì)胞，在維持神經(jīng)穩(wěn)態(tài)、調(diào)節(jié)血腦屏障完整性和突觸功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用。TBI后，星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)性轉(zhuǎn)化，表現(xiàn)出形態(tài)、分子和功能的改變。然而，這種反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞具有雙重角色：一方面通過釋放興奮性毒素、活性氧和促炎因子加劇神經(jīng)損傷，另一方面又通過支持神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)血管重塑和瘢痕形成促進(jìn)修復(fù)。這種復(fù)雜性使得靶向星形膠質(zhì)細(xì)胞的治療策略面臨挑戰(zhàn)，尤其是在TBI慢性階段，星形膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)動(dòng)態(tài)及其在長期神經(jīng)退行性變中的作用尚不明確。
為填補(bǔ)這一空白，研究人員利用可控皮質(zhì)撞擊（Controlled Cortical Impact, CCI）小鼠模型，通過免疫組織化學(xué)和高通量RNA測(cè)序（RNA-seq）技術(shù)，縱向分析了TBI后急性期（2天）、亞急性期（2周）和慢性期（1年）星形膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組變化。研究發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活持續(xù)至傷后一年，并經(jīng)歷從早期促炎狀態(tài)向慢性神經(jīng)退行性狀態(tài)的動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)變。同時(shí)，部分星形膠質(zhì)細(xì)胞源性祖細(xì)胞在傷后一年仍保持神經(jīng)生成潛能，表達(dá)與神經(jīng)發(fā)生相關(guān)的標(biāo)志物。這些發(fā)現(xiàn)不僅揭示了星形膠質(zhì)細(xì)胞在TBI后慢性神經(jīng)退行性變中的潛在作用，也為通過靶向星形膠質(zhì)細(xì)胞亞型和時(shí)間窗口開發(fā)治療策略提供了新見解。該研究發(fā)表于《Communications Biology》期刊。
研究采用的關(guān)鍵技術(shù)方法包括：通過可控皮質(zhì)撞擊（CCI）建立小鼠TBI模型；利用熒光激活細(xì)胞分選（FACS）分離星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞；采用RNA測(cè)序（RNA-seq）進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組分析；使用免疫組織化學(xué)和免疫熒光染色評(píng)估星形膠質(zhì)細(xì)胞激活和標(biāo)志物表達(dá)；通過基因集富集分析（GSEA）和 ingenuity 通路分析（IPA）識(shí)別差異表達(dá)基因和信號(hào)通路；利用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)神經(jīng)干細(xì)胞表面標(biāo)志物。
星形膠質(zhì)細(xì)胞激活持續(xù)至TBI后一年
通過免疫組織化學(xué)分析，研究發(fā)現(xiàn)CCI損傷后，同側(cè)大腦半球的皮質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞在急性期、亞急性期和慢性期均呈現(xiàn)顯著激活，表現(xiàn)為GFAP（膠質(zhì)纖維酸性蛋白）陽性細(xì)胞數(shù)量增加、細(xì)胞體腫脹或拉伸。
TBI后星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組特征
RNA-seq分析顯示，急性期TBI星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組呈現(xiàn)促炎特征，包括炎癥反應(yīng)、干擾素-α（IFN-α）和干擾素-γ（IFN-γ）響應(yīng)、TNFα信號(hào)通路、補(bǔ)體激活、活性氧生成和凋亡通路顯著富集。同時(shí)，細(xì)胞增殖相關(guān)通路（如E2F信號(hào)）也被激活。慢性期星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組則表現(xiàn)為神經(jīng)退行性特征，包括活性氧、氧化磷酸化、糖酵解、脂肪酸代謝和mTOR信號(hào)通路富集，并上調(diào)阿爾茨海默病和帕金森病相關(guān)基因（如Apoe、Bin1、Mapt）。
星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組：從炎癥到神經(jīng)退行性的動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)變
亞急性期星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組呈現(xiàn)炎癥與神經(jīng)退行性混合特征，促炎基因表達(dá)下降，而神經(jīng)退行性相關(guān)基因（如C1qa、Trem2、Spp1）上調(diào)。慢性期進(jìn)一步富集軸突發(fā)生、樹突發(fā)育、神經(jīng)元包裹和突觸組織等通路，同時(shí)神經(jīng)退行性相關(guān)基因（如App、S1pr1）表達(dá)逐步增加。免疫熒光染色顯示，淀粉樣前體蛋白（APP）在慢性期星形膠質(zhì)細(xì)胞中積累增加。
慢性TBI星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組與神經(jīng)退行性疾病重疊
慢性TBI星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組與阿爾茨海默病、帕金森病、癲癇、衰老和肌萎縮側(cè)索硬化等疾病的星形膠質(zhì)細(xì)胞基因表達(dá)譜存在顯著重疊，共同上調(diào)基因包括Gfap、Kcnj10、S100a1、Ntrk2和Mapt。
星形膠質(zhì)細(xì)胞源性祖細(xì)胞在慢性TBI中保持神經(jīng)再生功能
流式細(xì)胞術(shù)和免疫熒光染色顯示，慢性TBI小鼠損傷周圍區(qū)域存在GFAP、EAAT2（星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物）與Tuj1（神經(jīng)元標(biāo)志物）共定位，以及GFAP與Nestin（神經(jīng)干細(xì)胞標(biāo)志物）共定位的細(xì)胞。CD45-GLAST（ACSA1）+PROM1+神經(jīng)干細(xì)胞表達(dá)更高水平的EGFR、CXCR4和SOX2，并上調(diào)與神經(jīng)發(fā)生相關(guān)的基因（如Bdnf、Pcdh11x）。
研究結(jié)論表明，TBI誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)具有時(shí)間動(dòng)態(tài)性和多面性，從急性期的促炎狀態(tài)逐步轉(zhuǎn)變?yōu)槁云诘纳窠?jīng)退行性狀態(tài)。慢性期星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)與阿爾茨海默病和帕金森病相關(guān)的基因，同時(shí)部分星形膠質(zhì)細(xì)胞源性祖細(xì)胞保持神經(jīng)生成潛能。這些發(fā)現(xiàn)揭示了星形膠質(zhì)細(xì)胞在TBI后慢性神經(jīng)退行性變中的雙重作用，既參與神經(jīng)退行性進(jìn)程，又嘗試通過適應(yīng)性反應(yīng)促進(jìn)修復(fù)。靶向這些動(dòng)態(tài)變化的星形膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)，可能為改善TBI后長期預(yù)后提供新的治療策略。
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